早期T细胞前体淋巴母细胞白血病/淋巴瘤（ETP-ALL/LBL）是一类起源于未成熟T淋巴细胞的高度侵袭性血液系统恶性肿瘤。该疾病往往具有显著的异质性，且患者长期生存预后普遍不佳。目前，ETP-ALL/LBL患者的临床治疗策略多参照急性淋巴细胞白血病（ALL）的标准化疗方案，但由于ETP-ALL/LBL的独特生物学特性，传统方案的疗效在此类患者中表现有限，因此亟需开发更加精准、针对性更强的治疗策略。
近日，南方医科大学南方医院周红升教授团队开展了一项单中心II期研究周红升教授团队：西达本胺联合儿童样化疗可为新诊断 ETP-ALL/LBL患者带来显著的缓解，探索HDAC抑制剂联合儿童样化疗方案在新诊断成人ETP-ALL/LBL患者中的疗效。为帮助大家更全面了解这一创新治疗方案，【肿瘤资讯】特别邀请了该研究的主要研究者周红升教授，深入解析研究结果与临床意义，以期加深对ETP-ALL/LBL潜在治疗路径的认识。
专家介绍
三级教授，主任医师，博士研究生导师
南方医科大学南方医院血液科，副主任
南方医院赣州医院(赣州市人民医院)，副院长
亚太白血病联盟委员
中国中西医结合血液分会常委
广东省医学会血液病学分会常委兼秘书
广东省医学会血液病分会青委会副主任委员
广东省医疗安全行业学会血液分会副主任委员
华南血液专科联盟广东省白血病协作组常务组长
国家卫健委健康科普专家库首批委员
迷雾重重，究竟该如何破解ETP-ALL/LBL的治疗“密码”？
周红升教授：ETP-ALL/LBL作为WHO提出的新亚型，血液肿瘤领域的临床医生在对该疾病进行诊疗过程中主要面临两个挑战。
首先，由于ETP-ALL/LBL的临床特征、生物学特征和免疫特征较为复杂，其常伴有一种或多种髓系或干细胞标记物，易与其他白血病类型混淆，从而增加了临床医生误诊的风险。这是临床医生在早期诊断ETP-ALL/LBL时所面临的首要障碍。
其次，在ETP-ALL/LBL治疗方面也面临难题。根据WHO新分型的标准，ETP-ALL/LBL被普遍认为是ALL高危亚型，其诱导缓解率低于其他T细胞ALL（T-ALL），且复发率较高。因此，为该亚型患者选择合适的治疗方案，仍是当前亟待解决的医学难题。
国际上已有多个研究团队针对ETP-ALL/LBL的治疗展开研究，包括HHT联合维奈克拉等方案。本团队自2016年起开始探索，并于2018年正式启动此项II期临床研究，致力于针对这一特殊亚型提出有效的治疗策略。
目前，在国内外同行的共同努力下，ETP-ALL/LBL的诊断逐步走向标准化和规范化，使得该疾病的诊断难题基本得到解决。然而，如何通过更合适的治疗方案改善ETP-ALL/LBL高危患者的预后，仍是当前研究的重要探索目标。
此外，相较于B细胞血液肿瘤，T-ALL相关靶向治疗和免疫治疗的发展滞后，因此T-ALL患者对化疗与靶向药物联合治疗的需求更为迫切。
HDAC抑制剂联合儿童样化疗方案或能帮助ETP-ALL/LBL突破治疗瓶颈
周红升教授：既往研究表明，ETP-ALL/LBL是一种预后不良的血液疾病。历史数据显示，采用传统治疗方案的ETP-ALL/LBL患者长期生存率仅约40%。因此，如何提升该类患者的长期生存率，已成为全球血液学专家的研究重点，而其中的关键点在于制定更为合理的治疗方案。
T-ALL的主要治疗方案分为几类，包括以Hyper-CVD为代表的成人样强烈化疗方案和儿童样化疗方案。研究显示，儿童样化疗方案在T-ALL的治疗效果上优于成人样化疗方案。2016年，我所带领的ALL专科团队基于儿童样化疗方案展开了进一步探索，评估在此方案基础上联合HDAC抑制剂能否在ETP-ALL/LBL患者中取得更优的临床效果。
为此，本团队开展了一项小样本试验（Pilot study），纳入了20余例ETP-ALL/LBL患者。试验结果在2018年ASH年会上公布，显示HDAC抑制剂在这些病例中展现了良好的疗效，1~2年总生存率（OS）达到60%以上，甚至可达70%，这一结果极大地增强了团队的信心。考虑到ETP-ALL/LBL具有多种表观遗传突变及髓系特征，研究者推测这些特征可能使得ETP-ALL/LBL患者对HDAC抑制剂西达本胺具有较好的敏感性。
基于此，团队于2018年开展HDAC抑制剂西达本胺联合儿童样化疗方案治疗ETP-ALL/LBL相关研究。该研究随后的3年随访数据显示，54例ETP-ALL/LBL患者的3年OS率超过70%，较此前约40%的历史数据提升了约30%。尽管HDAC抑制剂联合儿童样化疗治疗ETP-ALL/LBL的临床研究数据尚有限，我们相信，未来将有更多数据支持这一治疗模式的有效性。
综上所述，基于3年OS率、PFS率和EFS率等指标的结果，本项II期研究提示，在ETP-ALL/LBL这一高危ALL亚型的治疗中，儿童样化疗方案联合HDAC抑制剂或能有效改善患者的长期生存率。
移植or不移植，临床医生该如何选择？
周红升教授：本研究中，移植组与非移植组在生存获益方面的差异并不显著。对此，我认为可能涉及两个关键问题。首先，本研究为单中心、单臂的II期探索性研究，样本量仅为50余例。对于这种探索性单臂研究而言，主要目的是为ETP-ALL/LBL当前未满足的临床需求提供新的治疗可能性。在缺乏专门针对ETP-ALL/LBL的临床数据背景下开展本研究，具有一定的探索意义。
另一方面，单臂探索性研究也存在一些局限性，特别是在单中心和小样本量的限制下。因此，若要全面评估ETP-ALL/LBL患者在移植与非移植治疗中的生存获益，未来还需开展更大规模的多中心随机对照研究，以获取更为客观的数据支持。
此外，本研究还提示了临床对ETP-ALL/LBL这一疾病本质的认识问题，这也是本团队目前研究的重点之一。当前，临床上将ETP-ALL/LBL视为一种特殊类型的急性白血病。然而，相关临床实践和研究提示，ETP-ALL/LBL具有高度异质性，其中包含高危与标危患者。对于高危ETP-ALL/LBL患者，移植可能是主要的治疗方式；而对于标准风险患者，现有的治疗方案，甚至在此基础上进一步优化的方案，或能帮助ETP-ALL/LBL标危患者达到类似于普通儿童ALL的治疗效果。这也是未来研究探索的重要方向。
因此，总体而言，这一问题可从两个方面来探讨：首先，研究者需明确哪些ETP-ALL/LBL患者适合进行移植。更为重要的是，研究者需要对ETP-ALL/LBL的预后分层体系开展深入探索。本团队目前已发现了一些新的ETP-ALL/LBL预后标志物，有助于更精确地将患者分为高危和标危。在此基础上，临床医生可根据风险分层识别可能从异基因造血干细胞移植中获益的ETP-ALL/LBL患者。此外，未来免疫治疗的引入，例如针对CD5和CD7的CAR-T细胞疗法，也将成为潜在的治疗选择。
破晓重生，ETP-ALL/LBL的治疗必将趋向多样化
周红升教授：ETP-ALL/LBL的治疗手段将日益多样化。首先，在化疗方面，本研究表明，含儿童样化疗的治疗方案在ETP-ALL/LBL患者中的疗效和长期生存获益可能优于传统的成人样化疗方案。国内多项儿童样化疗方案研究数据，包括本中心的PDT-ALL-2016研究以及其他中心开展的IH-2014研究，均显示在ETP-ALL/LBL患者中采用儿童样化疗方案的效果更为理想。
在靶向治疗方面，虽然目前针对ETP-ALL/LBL的特异性靶向药物尚不明确，但本研究发现HDAC抑制剂西达本胺联合儿童样化疗方案可能为该类患者带来更大的长期生存获益。这一发现提示靶向药物治疗ETP-ALL/LBL，包括单药或联合方案的研究，可能会成为未来的重点发展方向。
在免疫治疗方面，CAR-T细胞疗法或将成为ETP-ALL/LBL相关研究的热点之一。当前针对ETP-ALL/LBL的CAR-T细胞疗法靶点主要包括CD4、CD5和CD7，但其在ETP-ALL/LBL患者中的表达存在差异。CD7 CAR-T细胞疗法的研发进展相对更接近临床应用，因此我相信，特别是对于高危ETP-ALL/LBL患者，以CAR-T细胞疗法为代表的免疫治疗将在未来成为重要的治疗手段。
此外，异基因造血干细胞移植依然是当前治疗预后不良的ETP-ALL/LBL患者的重要手段。未来研究可能通过进一步筛选ETP-ALL/LBL患者中高危群体，明确其移植适应症，从而巩固异基因造血干细胞移植作为ETP-ALL/LBL重要治疗方式的地位。
最后，研究者也在关注ETP-ALL/LBL中的另一类患者特征，即部分患者可能属于标危组，且不适合高强度化疗。这类患者在临床上通常表现为低白细胞计数、低中性粒细胞计数，或伴有严重的前驱感染。类似于髓系白血病中的“UNFIT”或脆弱患者，这些ETP-ALL/LBL患者更适合通过降低强度的化疗以减少诱导期死亡风险并改善长期生存率。
总体而言，未来研究需进一步优化ETP-ALL/LBL的治疗策略，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、移植，以及针对UNFIT患者的方案，以全面提升治疗效果。
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