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PIK3CA突变晚期HR阳性一线治疗新选择：伊那利塞登顶NEJM

10月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，近年来其治疗领域取得了显著进展。然而，晚期乳腺癌，尤其是伴有PIK3CA突变的患者，疗效提升仍面临诸多挑战。PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活是导致肿瘤进展和内分泌治疗耐药的主要原因之一，而PIK3CA突变则是这一通路异常的重要“源头”。2024年10月31日，英国皇家马斯登医院的著名肿瘤学家Nicholas C. Turner教授领衔的国际研究成果发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM，IF=96.2）^[1]上。INAVO120研究评估了伊那利塞（inavolisib）联合哌柏西利和氟维司群作为一线治疗在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效。结果显示，伊那利塞联合治疗相较于对照组超双倍无进展生存期（PFS）获益，且安全性和耐受性良好。这一研究成果为乳腺癌PIK3CA突变靶向治疗树立了重要里程碑，同时为晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望。【肿瘤资讯】深入整理该研究的要点，以飨广大读者。

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乳腺癌中PIK3CA突变&内分泌耐药：

未被满足的临床需求

PIK3CA基因位于PI3K信号通路的上游，其“源头”突变可导致PI3K通路异常激活，进而诱发肿瘤的发生。PIK3CA突变在乳腺癌中的发生率为20%-50%^[2]，其中在HR+/HER2-乳腺癌患者中突变率约为35%-40%；而在HER2阳性和三阴性乳腺癌（TNBC）中，这一比例分别为23%-31%和低于16%^[3-6]。值得注意的是，在中国患者群体中，PIK3CA突变的发生率更高，且通常发生于乳腺癌的早期阶段。PIK3CA突变不仅被认为是预后不良的标志，也与HR阳性乳腺癌患者对内分泌治疗的耐药性密切相关。

真实世界数据显示，内分泌耐药且伴PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者一线治疗中位PFS更短，预后极差。原发耐药伴PIK3CA突变患者的中位PFS仅为6.47个月，而继发耐药伴PIK3CA突变患者更短，仅为3.48个月^[7]。因此，亟需开发能够精准靶向PIK3CA突变并克服内分泌耐药的新疗法。

伊那利塞（inavolisib）：

新一代PI3Kα选择性抑制剂及突变体降解剂

PI3K抑制剂的研发历程漫长，经过从泛PI3K抑制剂到PI3Kα选择性抑制剂的不断演进，逐渐实现了更精准、更高效且更安全的药物设计。伊那利塞是新一代口服、强效的高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂，其双重作用机制显著增强了药物疗效，并扩大了安全性窗口，使其能够与其他抗癌药物联合使用，从而实现对PI3K通路的持续抑制，并最大化抗肿瘤效果。

临床前及I/Ib期试验已经显示出，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者中具有良好的安全性、耐受性和显著的抗肿瘤活性。研究也未发现明显的药物间相互作用，支持了其广泛的临床应用前景。

INAVO120研究：

伊那利塞联合治疗超双倍PFS获益

INAVO120研究：方法与结果

INAVO120研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在评估伊那利塞或安慰剂联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗效果。研究纳入了325名来自28个国家的患者，患者通过组织活检或液体活检（ctDNA）确认了PIK3CA突变状态，并在辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发。该研究主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、最佳总体缓解（BOR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DOR）、患者报告结局及安全性等。

患者基线特征

研究共入组325例患者，伊那利塞组和安慰剂组分别为161例和164例，基线特征在两组之间基本均衡。患者中位年龄为54岁，约60%的患者为绝经后状态。超过80%的患者存在内脏转移，其中51.7%的患者有肝转移，整体疾病负荷较高。绝大多数患者未接受过CDK4/6抑制剂治疗（98.8%），且47.7%的患者仅接受过他莫昔芬作为辅助内分泌治疗。

表1. 患者基线特征分布

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疗效与安全性分析

在中位随访21.3个月时，伊那利塞组的中位PFS为15.0个月，而对照组为7.3个月（分层HR 0.43；95%CI，0.32-0.59；P < 0.001）。在各关键亚组中，PFS获益均保持一致，包括有无内脏转移及肝转移的患者（图1）。

图1. 研究者评估的PFS：A）全分析集；B）关键亚组

此外，伊那利塞组的ORR为58.4%，对照组仅为25.0%（Δ33.4%；95%CI，23.3-43.5）。伊那利塞组的中位缓解持续时间为18.4个月，对照组为9.6个月（HR 0.57；95%CI，0.33-0.99），而中位OS数据尚未成熟（图2）。

图2. ORR、DOR和OS结果

在安全性方面，伊那利塞组和对照组的3-4级不良事件发生率分别为88.3%和82.1%（表2）。伊那利塞组主要不良事件包括中性粒细胞减少（80.2%）、血小板减少（14.2%）、高血糖（5.6%）、口腔炎（5.6%）和腹泻（3.7%），其中高血糖和口腔炎发生率略高于对照组，但通过支持治疗和剂量调整可管理。两组的治疗中断率分别为6.8%和0.6%。

表2.各治疗组中最常见的不良事件（所有等级，发生率≥20%）

伊那利塞联合治疗：

PIK3CA突变&内分泌耐药晚期一线新选择

近年来，针对PI3K/AKT/mTOR通路的靶向治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中不断发展，多被推荐用于HR+/HER2-晚期乳腺癌二线及后线治疗。尽管已有的PI3K和mTOR抑制剂在疗效方面显示出积极信号，但其安全性和耐受性在应用中仍需平衡。例如，阿培利司和依维莫司在实际应用中有时受限于不良反应管理^[8-9]。此外，卡匹色替联合氟维司群在AKT1和PTEN改变的患者中显示出较好的疗效，中位PFS达到9.1个月^[10]，但在PIK3CA突变患者中的疗效有限，中位PFS仅5.6个月^[10]。INAVO120研究是首个在晚期一线评估PI3K通路抑制剂联合现有的标准治疗并取得阳性结果的III期研究。伊那利塞联合疗法超双倍PFS获益，HR值 0.43，且不良事件导致的停药率仅为6.8%，为PIK3CA突变患者提供了更具潜力的治疗选择。

基于INAVO120研究，2024年10月10日，FDA正式批准伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于治疗内分泌耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。同年4月，中国国家药品监督管理局（NMPA）已授予该方案突破性疗法认定及优先审评资格，预计很快在中国上市，为PIK3CA突变乳腺癌患者的精准靶向治疗开创新篇章。

总体而言，伊那利塞作为新一代口服强效且高度选择性的PI3Kα抑制剂和突变体降解剂，凭借其独特的双重机制，卓越的疗效和良好的安全性，成功填补了乳腺癌治疗中的空白，有望成为PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者晚期一线治疗的新标准。未来，随着临床与病理领域合作的深入，PIK3CA基因的分子检测将逐步实现标准化和规范化。这不仅为乳腺癌患者提供了更加精准的诊断依据，也将助力个体化治疗方案的优化，从而最大化提升治疗效果，确保患者从最新治疗进展中获益。

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参考文献

1. Nicholas C Turner, et al. N Engl J Med. 2024 Oct 31; 391(17):1584-1596.
2. Kandoth C, McLellan MD, Vandin F, et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature. 2013; 502(7471):333-339.
3. LoRusso PM. Inhibition of the PI3K/AKT/mTOR Pathway in Solid Tumors. J Clin Oncol
. 2016 Nov 1; 34(31):3803-3815.
4. Elizabeth J. Anderson, et al. A Systematic Review of the Prevalence and Diagnostic Workup of PIK3CA Mutations in HR+/HER2– Metastatic Breast Cancer. Int J Breast Cancer. 2020 Jun 20:2020:3759179.
5. Miller TW, et al. Phosphatidylinositol 3-kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol. 2011 Nov 20; 29(33):4452-61.
6. Martínez-Sáez O, et al. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer. Breast Cancer Res. 2020 May 13; 22(1):45.
7. Guerrero-Zotano A,et al. 2024 ASCO.abs1011.
8. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor–positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2019;380:1929-40.
9. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor–positive advanced breast cancer. N Eng J Med 2011;366:520-9.
10. Turner NC, Oliveira M, Howell SJ, Dalenc F, Cortes J, Gomez Moreno HL, Hu X, et al. Capivasertib in Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023; 388(22):2058-2070.

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

11月05日

小胡

大同市肿瘤医院 | 肿瘤内科

伊那利塞新一代PI3Ka选择性抑制剂为HR阳性晚期乳腺癌患者内分泌治疗耐药的另一种选择！

11月02日

李云龙

磐石市医院 | 乳腺外科

学习前沿知识，精准治疗时代来临，获益良多，谢谢分享。

11月02日

卢永清

大同市第一人民医院 | 肿瘤外科

PIK3CA突变则是这一通路异常的重要“源头”。昨天