神经内分泌肿瘤（NEN）可发生于身体多个部位，其异质性较高，起源于神经内分泌细胞，常见于胃、肠、胰腺等消化系统。对于其中的神经内分泌瘤（NET），生长抑素类似物是重要的治疗手段，此外，化疗、靶向药物等也是常用的治疗药物。本期【望岳谈】分享一例48岁十二指肠NET患者，术后淋巴结复发后接受奥曲肽微球治疗，成功达到部分缓解（PR）疗效。特邀中山大学肿瘤防治中心崔伯康教授进行点评。
四川大学华西医院腹部肿瘤医师
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专业委员会委员兼任专委会秘书
参与多项临床基金项目
病例分享
患者基本信息：
患者男，48岁。既往史、个人史、家族史无特殊。
ECOG PS 1分。
2021年3月主诉“体检发现十二指肠乳头肿瘤11天”就诊。
诊断经过
2021年3月外院腹部彩超示：胆总管下段似见低回声团。
2021年4月1日外院MRCP示：十二指肠乳头区异常信号影，多系肿瘤性病变，继发肝内外胆管，胰管扩张。为求进一步诊治，以“十二指肠乳头占位”收入我科。
2021年4月11日CT上腹部增强扫描示：肝内外胆管及胰管扩张，十二指肠大乳头区见类圆形软组织密度影，约2.2cm×2.1cm，强化程度略高于胰腺，强化较均匀，肠系膜根部见一枚增大淋巴结，考虑肿瘤可能，其它待排。
2021年4月12日上腹部MRI示：十二指肠大乳头区肿瘤可能性大，伴肠系膜根部肿大淋巴结（16mm），致胆道低位梗阻扩张（胆囊增大，肝内外胆管、胆总管及胰管扩张）。
2021年4月14日行经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）。
手术方式：十二指肠镜检+活检。
术中见：十二指肠降段主乳头膨大，外观充血、水肿，活检4块，质地脆、易出血。十二指肠乳头占位，性质（？）。
病理：（十二指肠乳头）神经内分泌肿瘤，组织学形态及Ki67指数提示为NET1/G1。
免疫组化：肿瘤细胞CK（+）、EMA（+）、CgA（+）、Syn（+）、Ki67阳性率约1%。
手术治疗
2021年4月17日在全麻下行“胰十二指肠切除、胆囊切除、门静脉修补、肝门胆管成形、肠粘连松解、腹腔恶性肿瘤特殊治疗术”。
术中见：大网膜、小网膜、横结肠系膜根部未扪及肿大淋巴结，肝十二指肠韧带后方、肝总动脉旁、胰头上方均未扪及肿大淋巴结；十二指肠乳头可扪及包块约2.0cm×2.0cm，质地硬，结肠与周围粘连。台下解剖标本见十二指肠乳头可见包块约2.0cm×2.0cm，质地硬，剖面呈鱼肉样改变。
术后病理：
病变部位：胰十二指肠。
标本类型：切除标本。
病理诊断：神经内分泌肿瘤（NET，G2），侵及十二指肠壁及胰腺。
标本胃断端、十二指肠断端、胰腺断端、胆管断端未见肿瘤。
“胆囊”示慢性胆囊炎，胆囊颈淋巴结1枚，呈反应性改变。
免疫组化示：肿瘤细胞呈PCK（+）、CgA（+）、Syn（+）、CD56（+）、CK20（-）、CDX2（弱+）、CK7（-）、CK19（弱+）、ATRX（+，未缺失）、SSTR-2（+）、Rb（+，未缺失）、Ki67（+，约5%）。
病理诊断：十二指肠神经内分泌瘤侵及胰腺（G2）术后，cT3N0M0 II期，非功能性。
复发转移
2021年4月20日，行全腹部CT：肠系膜根部见一枚增大淋巴结，考虑肿瘤可能，其它待排。
2023年9月21日，术后约2年半，复查CT上腹部平扫+增强扫描 ：“十二指肠神经内分泌瘤术后，肠系膜根部结节，系淋巴结转移（？）其它（？）。
2023年10月20日，PET/CT生长抑素受体全身显像：
十二指肠神经内分泌瘤术后：
1. 肠系膜根部及肝右叶病灶均多系肿瘤转移。
肝右后叶下段局灶性68Ga-DOTATATE摄取增高灶，最大SUV为49.98，相应部位见一直径约10mm稍低密度结节影；肠系膜根部见一大小约24mm×12mm软组织结节，摄取68Ga-DOTATATE增高，最大SUV为92.36。
MDT讨论：
考虑诊断：十二指肠神经内分泌瘤侵及胰腺（G2）术后伴肝、肠系膜根部淋巴结转移（IV期 Ki67（+，约5%）。
下一步诊疗计划：患者术后复发转移，建议首选内科治疗。
结合患者病史：Ki67 偏低，建议首选奥曲肽治疗。
2023年11月起，开始使用奥曲肽微球治疗。
2024年1月，复查CT提示：肝脏病灶较前缩小，疗效评价PR。
图6. 2023-01-26 疗效评估：PR
2024年5月13日复查CT提示：疗效评价PR。
MDT：考虑手术切除转移灶。
2024年6月5日全麻下行腹膜后肿瘤切除、肠粘连松解术、肠破裂修补术。
术中见：肠系膜上动脉左侧扪及一2cm×2cm包块，边界欠清，质地中等，表面光滑。
术后病理：
病变部位：腹腔包块。
样本类型：切除。
病理诊断：肿瘤。
免疫组化结果：CK(Pan)（+）、Syn（+）、CgA（+）、CD56（+）、p53（部分+）、ACTH（-）、Glucagon（-）、Gastrin（-）、Somatostatin（-）、SSTR2（3+）、Insulin（-）、Ki-67(MIB-1)（+，约5%）。
综上，支持神经内分泌肿瘤，结合组织形态、免疫组化及临床病史，符合神经内分泌瘤（NET G2）。
术后患者继续使用奥曲肽微球治疗。
2024年7月20日复查胸腹部增强CT：结果未回示，术区未见异常，肝右后叶下段见占位，新增（？），还是肝脏转移灶较前增大（？）。
治疗小结
专家点评
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中国健康管理学会肿瘤专委会委员
广东省抗癌协会肝癌专业委员会委员
广东省医学会肝胆胰外科学分会青年委员会副主委
广东省医学会外科学分会胰腺疾病学组委员
广东省肝脏病学会胆胰疾病专业委员会委员
广东省临床医学学会肝胆胰外科专委会委员
广东省健康管理学会肿瘤专委会常务委员
崔伯康教授：该患者术后诊断为十二指肠神经内分泌瘤侵及胰腺（G2），cT3N0M0 II期，非功能性。对于此类已经接受了根治性切除的患者，NCCN指南推荐采取术后观察策略，特别是该患者肿瘤仅为单发，大小约2cm，结合其Ki 67检查结果，最初的治疗选择正确。然而，病例并未报告术中淋巴结清理情况，病理结果未显示淋巴结转移结果。淋巴结转移与否是指导术后辅助治疗开展的重要高危因素，对于存在淋巴结转移的患者，可能需要采取更积极的辅助治疗策略。考虑患者术后不到一个月即发现肿大淋巴结，14a部位，提示可能在术前、术中忽略了该淋巴结，使其术后短期内复发。
患者术后复发后，经MDT讨论接受了奥曲肽微球治疗。奥曲肽微球在治疗过程中安全性较好，很多患者几乎未报告不良反应，仅偶有腹胀表现，大部分患者不会出现使用化疗、靶向药物常见的不良反应，如皮疹、腹泻等。这是奥曲肽微球的重要优势所在。
奥曲肽微球治疗适用于不可切除的患者，即类似该患者存在肝转移、淋巴结转移等多发转移的情况，此外患者应满足生长抑素受体阳性表达（SSTR2 +），以及Ki 67＜10%，如果Ki 67表达更高，可能需要采取以化疗为代表的更为激进的治疗方法。在多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IIIB期临床研究PROMID中，奥曲肽微球对比安慰剂一线治疗晚期高分化的功能性和非功能性肠NET，可以有效控制肿瘤生长，延长中位至进展时间2.4倍，达到14.3个月，显著降低66%的肿瘤进展风险[1]。
后续该患者通过二次手术切除了淋巴结腹腔肿物，不过未对肝脏转移灶做相关处理。因此术后一个半月复查再次发现可疑病灶。一些患者接受奥曲肽微球治疗后，可以获得很好的疗效，然而后续可能因耐药再次新发多发转移，这是临床中较为棘手的问题。目前该患者的治疗较为成功，疾病稳定，可以继续采取奥曲肽微球治疗，如果确认出现新的肝脏转移病灶或淋巴结转移病灶，可能需考虑小分子靶向药物进行治疗。
参考文献
[1] Rinke A, et al. J Clin Oncol. 2009 Oct 1:27(28): 4656-63.
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