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范蕾教授：基因检测开启精准时代，奥拉帕利助力BRCA突变乳腺癌患者达更长生存

10月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌已成为全球第四大癌症杀手，约5%~10%的乳腺癌患者携带BRCA1/2基因突变。与非BRCA突变患者相比，BRCA突变患者生存结局更差，复发风险更高。随着BRCA检测在乳腺癌诊疗中愈加广泛的应用，越来越多的患者能够从乳腺癌精准治疗中获益。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是一类利用合成致死效应来靶向DNA损伤修复缺陷肿瘤的新型靶向药物，改变了胚系BRCA1/2（gBRCA1/2）相关乳腺癌的治疗预后。奥拉帕利作为PARP抑制剂的主要代表药物，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗gBRCA1/2突变、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌以及既往接受过新辅助或辅助化疗的携带gBRCAm/HER2阴性的早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗。本期特邀复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授针对奥拉帕利助力BRCA突变乳腺癌患者达更长生存进行深入探讨，以飨读者。

BRCA1/2基因突变影响乳腺癌患者预后
基因检测助力精准治疗

2024年2月1日，根据世界卫生组织（WHO）下属国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据， 2022年全球乳腺癌新发例数高达230万，并以67万死亡例数超越胃癌成为全球第四大癌症杀手^[1]。研究表明，5%~10%的乳腺癌患者具有明确的遗传基因突变，其中BRCA1/2基因突变占15%^[2]。中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2018年版）指出，60%~80%的BRCA1基因突变为三阴性乳腺癌（TNBC），超过75%的BRCA2基因突变为Luminal型乳腺癌^[3]。

与不伴BRCA突变患者比， BRCA突变患者同侧/对侧乳腺癌复发风险更高，生存结局更差。一项回顾性研究^[4]显示，与非携带者相比，BRCA突变携带者的同侧乳腺癌复发风险显著高于散发患者，约为2倍(HR=1.94, p=0.03)；还有一项研究^[5]显示，在未经选择的大型中国乳腺癌患者队列中，与非携带者相比，BRCA1和BRCA2携带者的对侧乳腺癌风险分别为4.52倍(95%CI，2.63-7.76)和5.54倍(95%CI，3.51-8.74)；另一项纳入30项研究共计35972例患者的Meta分析^[6]显示，携带BRCA1突变的患者OS显著降低(P < 0.001)，携带BRCA2突变的患者无病生存期（DFS）（P = 0.0049）和乳腺癌特异性生存期（BCCS）（P < 0.0001）显著降低。关于BRCA1/2基因突变与淋巴结转移的关系，研究^[7,8]显示：BRCA突变乳腺癌比非BRCA突变乳腺癌淋巴结受累更多。

综上所述，对乳腺癌患者进行BRCA突变检测有助于指导个体化治疗方案的制定。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南^[9]推荐对于确诊时年龄≤50岁，有高风险家族史、TNBC以及晚期乳腺癌和早期高危HER2阴性乳腺癌符合PARPi用药适应症的患者进行BRCA检测。

图1：NCCN指南推荐进行BRCA检测的乳腺癌患者

奥拉帕利助力
BRCA突变乳腺癌患者达更长生存

奥拉帕利作为PARP抑制剂的主要代表药物，两项大型III期临床研究包括针对晚期患者的OlympiAD和早期患者的OlympiA，均取得了阳性结果，改善了BRCA突变乳腺癌患者的生存预后，为奥拉帕利用于早期和晚期乳腺癌的精准治疗提供了循证依据。2018年1月和2019年3月分别被FDA和欧洲药品管理局(EMA)批准用于治疗胚系BRCA1/2突变、HER2阴性(gBRCAm/HER2-)的局部晚期或转移性乳腺癌；2022年3月被美国FDA批准用于既往接受过新辅助或辅助化疗的携带gBRCAm/HER2-的早期高危乳腺癌成人患者的辅助治疗。

OlympiAD：奥拉帕利显著降低携带gBRCA1/2m /HER2阴性转移性乳腺癌患者的疾病进展或死亡风险

OlympiAD试验^[10]是一项国际、多中心、随机对照、开放标签、Ⅲ期研究，纳入302例HER2阴性的既往使用过蒽环和紫杉类化疗（但不超过二线化疗）gBRCA1/2突变的转移性乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分配到靶向治疗奥拉帕利组（300 mg，口服，2次/d）与医生选择的化疗组（卡培他滨、长春瑞滨或艾立布林）。主要研究终点是无进展生存期（PFS），次要研究终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、生活质量（QOL）等。

图2：OlympiAD试验研究设计

经过基于盲法独立中央评价（BICR），结果显示奥拉帕利组的中位PFS为7.0个月（95% CI 5.7~8.3个月），而化疗组的中位PFS仅为4.2个月（95% CI 2.8~4.3个月），疾病进展或死亡风险降低42%（HR=0.58，95%CI：0.43~0.80，P < 0.001）。

图3：OlympiAD试验PFS分析

在数据截止时，发生了192例死亡（OS数据成熟度为64%），奥拉帕利一线治疗（既往无化疗患者）绝对OS延长近8个月（22.6个月vs 14.7个月，HR=0.51，95%CI：0.29~0.90，P=0.02）^[11]。

图4：OlympiAD研究一线治疗OS分析（既往无化疗患者）

真实世界研究进一步验证了奥拉帕利对BRCA突变晚期乳腺癌患者的获益：LUCY IIIb期研究共纳入252例BRCA1/2突变、HER2阴性转移性乳腺癌患者，给予奥拉帕利治疗（中位总疗程7.9个月），中期研究结果显示，中位PFS为8.1个月（95%CI：6.93~8.67），临床缓解率（CRR）为48.6%[12]，常见的不良反应如恶心、呕吐、贫血等同样为低级别。该研究入组人群与OlympiAD入组人群基线特征相似，几乎所有患者都接受了蒽环和紫杉药物治疗。结果显示，LUCY研究与OlympiAD研究中患者获益一致，该研究验证了奥拉帕利在真实世界gBRCAm/HER2阴性转移性乳腺癌患者的临床疗效，支持将奥拉帕利作为gBRCAm/HER2阴性的转移性乳腺癌患者的标准治疗方案[13]。

OlympiA：奥拉帕利显著降低携带gBRCAm/HER2阴性的早期高危乳腺癌患者的复发和死亡风险

OlympiA研究^[14]是一项III期、双盲、随机试验，该试验纳入1836例携带BRCA1或BRCA2生殖细胞系致病或可能致病变异体，有高危临床病理因素，并且接受过局部治疗和新辅助或辅助化疗的HER2阴性早期乳腺癌患者。患者按1:1被随机分配接受为期1年的口服奥拉帕利或安慰剂治疗。主要终点是无浸润性疾病生存期（iDFS）。

图5：OlympiA研究设计

结果显示，奥拉帕利组显著改善3年iDFS（85.9% vs. 77.1%)，降低浸润性疾病复发或死亡风险42%（HR=0.58，P＜0.001）

图6：OlympiA研究iDFS分析

奥拉帕利组显著改善3年无远处转移生存期（DDFS）（87.5% vs. 80.4%)，降低远处疾病复发或死亡风险43%（HR=0.57，P < 0.01）。

图7：OlympiA研究DDFS分析

两组4年OS率分别为89.8% vs 86.4%（HR=0.68；P=0.01)，降低了32%的死亡风险^[15]。

图8：OlympiA研究OS分析

基于OlympiA研究，NCCN指南推荐对于携带胚系BRCA1/2突变的患者，可以考虑加用奥拉帕利辅助治疗1年，具体适用情况如下：

● TNBC患者：1）辅助化疗后，疾病分期≥pT2或pN1；或2）新辅助化疗后有残留病灶
● HR+/HER2阴性乳腺癌患者：1）辅助化疗后，淋巴结阳性≥4个；或2）新辅助治疗后有残留病灶，且临床病理分期、雌激素受体状态及肿瘤分级（CPS+EG）评分≥3

总结与展望

BRCA1/2基因突变影响乳腺癌患者预后，与不伴BRCA突变患者比，BRCA突变患者同侧/对侧乳腺癌复发风险更高，生存结局更差，对乳腺癌患者进行BRCA突变检测有助于指导个体化治疗方案的制定。奥拉帕利作为PARP抑制剂的主要代表药物，两项大型III期临床研究包括针对晚期患者的OlympiAD和早期患者的OlympiA，均取得了阳性结果，改善了BRCA突变乳腺癌患者的生存预后，为奥拉帕利用于早期和晚期乳腺癌的精准治疗提供了循证支持，也对临床实践中的个体化治疗决策奠定了可靠依据。未来，随着更多PARPi的研究和应用推广，BRCA突变患者的生存预后有望得到进一步改善。

专家介绍

范蕾

副主任医师

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科
复旦大学肿瘤学博士，硕士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委委员
上海女医师协会乳腺专业委员会副主委
上海市医学会肿瘤靶分子分会青委副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会委员
上海市医学会心身医学专委会委员
上海女医师协会科普委员会委员
哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤中心Fellow
主持及参与国家级及上海市级基金多项
SCI收录论文30余篇，第一及通讯作者文章20余篇，收录于《柳叶刀肿瘤》《JAMA Oncol》等

参考文献

[1]Bray F, et al. CA Cancer J Clin. 2024 May-Jun;74(3):229-263.

[2]中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会,等. 中国癌症杂志,2018,28(10):787-798.

[3]中国医师协会精准治疗委员会乳腺癌专业委员会,等. 中国癌症杂志,2018,28(10):787-798.

[4]Pierce LJ, et al.. J Clin Oncol. 2006;24(16):2437-2443.

[5]Ye F, et al. Cancer Med. 2020 Jan 7.

[6]Liu M, et al. Breast Cancer Res Treat. 2021 Apr;186(3):591-605.

[7]Wang YA, et al.BMC Cancer. 2018 Mar 22;18(1)315.

[8]Goodwin PJ, et al. J Clin Oncol, 2012,30(1):19–26.

[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic V.5.2024.

[10]Robson et al. N Engl J Med. 2017; 377:523-533

[11]Robson ME, et al. Eur J Cancer. 2023;184:39-47.

[12]Gelmon KA, et al. Eur J Cancer, 2021, 152: 68-77.

[13]段雯雯, 等. 现代肿瘤医学,2023,31(16):3134-3138.

[14]Tutt ANJ, et al. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2394-2405.

[15]Geyer CE Jr, et al. Ann Oncol 2022;33:1250–1268.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
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