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全力治愈 | 胡泓教授：寻踪觅源，揭示HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险因素，精准识别高复发风险人群

10月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是我国最常见的女性恶性肿瘤，并且90%以上初诊为早期¹。HR+/HER2-作为早期乳腺癌最常见的分子分型，辅助内分泌治疗是标准治疗方案之一。然而，部分HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险高，尽管接受了辅助内分泌治疗，其短期及长期复发情况仍不容乐观，需要新的治疗策略以改善治疗结局。为此，【肿瘤资讯】特邀深圳市人民医院的胡泓教授，围绕HR+/HER2-早期乳腺癌进行深度剖析，揭示HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险因素，精准识别高复发风险人群，以期优化辅助治疗策略。

胡泓

外科学博士

深圳市人民医院乳腺外科科室负责人外科学博士
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会委员会委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员
深圳市医学会乳腺病青年委员会副主任委员
《Clinical Breast Cancer 》编委
美国西北大学纪念医院Lynn Sage乳腺中心访问学者
日本东京癌研有明病院乳腺整形外科访问学者

明确HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险因素，以辨别高复发风险人群

对于早期HR+/HER2-乳腺癌患者而言，辅助内分泌治疗显著改善了患者预后，提高了生存率，但仍有20%~30%的早期乳腺癌患者将会出现局部区域或远处复发²，而对于5年内未复发的II-III期HR+/HER2-乳腺癌患者，其复发风险仍持续存在并随时间累积可长达20年（图1）³。因此，识别具有高复发风险特征的HR+/HER2-早期乳腺癌患者有助于降低复发风险，实现治愈目标。

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图1.II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险

目前，HR+/HER2-早期乳腺癌的复发风险分层，主要依赖于临床病理学特征，包括淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分级和增殖标志物（Ki-67）等。同时，随着多基因检测的出现，包括21基因（Oncotype DX）、70基因（MammaPrint）等，为HR+/HER2-早期乳腺癌的临床诊疗提供了新的诊断工具。总之，上述所有这些变量均可影响HR+/HER2-早期乳腺癌患者的预后，以判断患者复发风险，决定后续是否需要强化辅助治疗。

揭示HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险因素，定义高复发风险特征人群

由于HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险是多因素综合作用的结果，因此掌握不同危险因素对HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险的影响，准确定义高复发风险特征人群，并提供适当的强化辅助治疗，有助于降低其复发风险，改善预后。

区域淋巴结

区域淋巴结状态是早期乳腺癌的重要预后指标之一，淋巴结阳性是早期乳腺癌患者预后不良的独立风险因素。同时，针对HR+/HER2-早期乳腺癌患者而言，一旦淋巴结转移则意味着患者存在较高的复发风险，并且复发风险随着时间延长不断累积。一项荟萃分析结果表明，1-3 个淋巴结转移（N1）和 4-9 个淋巴结转移（N2）患者的 5 年复发风险分别可达10% 和 22%，而20年长期复发风险分别可达31% 和 52%（图2）³。

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图2. 不同淋巴结状态的HR+/HER2-早期乳腺癌患者复发风险

除了淋巴结阳性的患者，伴高危因素的N0患者，其短期和长期的复发风险也不可忽视。两项回顾性研究^4,5结果表明，N0伴Ki-67高表达、G3 或 T3的早期乳腺癌患者复发风险高，与N1复发风险类似，而2024年ASCO年会公布的美国真实世界研究结果⁶显示，具有高危因素的N0患者3年、5年和7年iDFS率分别为91.5%、82.6%和74.3%，这提示此类患者的7年累积浸润性疾病风险高达25.7%，伴高危因素的N0 早期乳腺癌患者的复发风险同样需要重点关注。

T分期

肿瘤直径越大表明受累范围越广泛，肿瘤细胞侵犯乳腺腺体组织和淋巴管道及血管越多，发生局部及远处转移的风险越高⁷。一项荟萃分析³结果显示，对于T1N0的患者，在辅助治疗后5-20年期间，远处复发的累积风险为13%，而对于T2N0的患者，远处复发累积风险更高，可达19%（图3）。

组织学分级

组织学分级代表着肿瘤的恶性程度，分级越高，癌细胞与正常细胞的差异越大，分化程度越高，侵袭性越强，生长与扩散的速度越快，肿瘤的恶性程度就越高，远处复发率也越高。TEXT/SOFT研究结果⁸表明，相对于G1患者，接受内分泌辅助治疗后的G3患者，8年远处复发率可高出10倍以上（2.2% vs 27.3%）（图3）。

Ki-67

Ki-67是一种DNA结合蛋白，与细胞周期有着密切联系，可反映肿瘤细胞增殖情况，因此当Ki-67表达越高，提示肿瘤细胞的侵袭性更强，容易出现复发转移⁷。相对于Ki-67＜20%的患者，Ki-67≥20%的患者8年远处复发风险更高（图3）⁸。

多基因检测

多基因检测工具通过检测特定基因的表达水平，对不同早期乳腺癌患者的预后进行评估，并预测疗效，从而指导乳腺癌辅助化疗、放疗及内分泌治疗决策。TAILORx研究结果⁹表明，相比基因检测中复发分数（RS）＜11的患者，RS＞25患者的5年和12年复发风险明显更高（5年：6% vs 22.4%；12年：24.1% vs 34.1%）（图3）。

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图3. 肿瘤大小、组织学分级、Ki-67表达水平、基因检测RS评分与复发风险的关系

总之，无论是针对N+的患者，还是对于伴高危因素的N0患者，均存在高复发风险，需要新的辅助强化治疗手段以改善该类患者的预后，提高治愈率。同时，由于我国乳腺癌患者的发病年龄更早，II-III期患者比例更高¹⁰，因此我国早期乳腺癌患者的复发风险更高，预后更差，更为迫切的需要有效的辅助治疗手段。

拓展强化，CDK4/6抑制剂为高复发风险人群带来“治愈”新可能

尽管内分泌治疗是HR+/HER2-早期乳腺癌患者的标准辅助治疗，但无论是临床研究还是真实世界中的数据均表明，对于特定人群内分泌治疗未能充分降低复发风险。例如，既往通过在标准5年内分泌治疗的基础上延长内分泌治疗时间（如2年、3年或5年）来改善HR+/HER2-早期乳腺癌患者的预后，但即便是相似的试验设计，结果也有所差异，并且延长治疗过程中的不良反应会增加治疗中断率，从而影响患者的治疗依从性。因此，通过延长内分泌治疗时间来达到强化辅助治疗的目的，未来仍需要更多深入的探索。

与之相比，在CDK4/6抑制剂辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的研究中，NATALEE研究和monarchE研究均探索成功。其中，monarchE研究主要聚焦于淋巴结阳性的高危人群，而NATALEE研究则在更为广泛的复发风险人群中取得了显著疗效，包括所有N+和N0伴高危因素人群，开启了CDK4/6抑制剂辅助治疗的新时代。同时，2024年最新版的NCCN v5乳腺癌指南¹¹中，明确提出I类优先推荐所有N+和伴有高危因素的N0 HR+/HER2-、高复发风险乳腺癌人群可接受CDK4/6抑制剂治疗，以降低复发风险（图4）。

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图4. 2024 V5 NCCN指南推荐HR+/HER-早期乳腺癌的辅助治疗

小结

众所周知，HR+/HER2-早期乳腺癌的治疗目标是根治肿瘤，达到治愈。然而，针对于II-III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，现有的辅助内分泌治疗方案时常捉襟见肘。目前，国内外指南强调HR+/HER2-早期乳腺癌需通过综合考虑淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分级、Ki-67和多基因检测等以评估复发风险，并且指南推荐无论是N+还是N0伴高危因素的高复发风险人群，均可通过CDK4/6抑制剂强化辅助治疗获益。因此，未来临床实践中需要进一步精准识别这部分高复发风险人群，并予以CDK4/6抑制剂强化辅助治疗，实现治愈目标。

审批码KIS0033046-77051，有效期为2024-10-25至2025-10-24，资料过期，视同作废

参考文献

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9. Trial Assigning Individualized Options for Treatment (TAILORx): An Update Including 12-Year Event Rates . 2022 SABCS. Abstract GS1-05.
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11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) Breast Cancer. Version 5.2024

责任编辑：肿瘤资讯-elva
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