在转移性结直肠癌（mCRC）中，有约5%的患者具有微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）分子表型。近年来，多项研究证实该类患者对免疫治疗高度敏感，免疫治疗也因此成为目前MSI-H/dMMR mCRC患者的一线标准治疗方案。然而，在现有治疗下，仍存在较大未被满足的临床需求，在进一步提升治疗疗效方面，免疫联合方案展现出广阔前景。
2024年9月25日召开的第27届中国临床肿瘤学会（CSCO）大会暨2024年CSCO学术年会上，全球首个在mCRC一线治疗中开展双免联合探索的Ⅲ期临床试验——CheckMate 8HW研究公布了扩展疗效分析结果，惊艳的无进展生存期（PFS）风险比（HR）结果使“免疫双星”成为热门讨论话题。【肿瘤资讯】特邀CheckMate 8HW研究主要研究者南加州大学诺里斯综合癌症中心Heinz-Josef Lenz教授，与中山大学肿瘤防治中心陈功教授和北京协和医院王晰程教授进行深入对话，展望双免联合方案未来应用，共话mCRC一线治疗前景。
CheckMate 8HW惊艳破局，mCRC治疗新篇章启幕
话题一：如何看待CheckMate 8HW为MSI-H/dMMR CRC临床实践带来的影响？
Heinz-Josef Lenz教授：CheckMate 142研究是一项单臂Ⅱ期临床试验，该试验中，纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗（IPI）方案展现出极具前景的疗效，71%的客观缓解率（ORR）和20%的完全缓解（CR）率远高于既往免疫单药治疗的平均水平，提示双免治疗可能相较单免治疗具有更佳疗效，然而这项试验并非随机试验，但为后续大型临床研究的开展埋下了伏笔。随后，KEYNOTE-177研究显示，相较化疗，单免能够为患者带来更显著的PFS改善，降低患者疾病进展与死亡风险40%。结合CheckMate 142研究结果，为进一步提高免疫治疗疗效，CheckMate 8HW这一重要研究应运而生。根据此次公布的扩展疗效分析结果，NIVO联合IPI方案达到了非常好的PFS获益，HR达到前所未有的0.21，这一结果在所有消化道肿瘤中都可谓非常罕见，双免疗法有望改写MSI-H/dMMR mCRC的一线治疗标准。双免联合疗法的最大挑战可能在于IPI的毒性反应。IPI最早被用于黑色素瘤治疗时，使用剂量较高，但近年来，随着对药物剂量与肿瘤反应的探索与调整，目前的联合方案已大幅减少了治疗毒性反应，在CheckMate 8HW研究中，双免组患者接受4周期NIVO（240mg）+IPI（1mg/kg）Q3W，随后NIVO 480mg Q4W治疗，该方案毒性反应相较NIVO单药并无明显差异，为临床应用双免疗法带来了强劲信心。
目前NIVO单药治疗组结果尚未公布，但是参考既往研究结果，如在KEYNOTE-177研究中，免疫单药治疗组PFS HR为0.60，虽然非头对头对比，但在CheckMate 8HW研究中，双免治疗组的PFS HR降到了惊人的0.21。在一些其他研究中，接受PD-1抑制剂治疗的患者也能够从随后的CTLA-4抑制剂治疗中持续获益，提示CTLA-4抑制剂能够克服患者接受PD-1抑制剂后的治疗瓶颈，我们有理由期待将在数月后公布的最终研究结果。
进一步的研究证据显示，不论NIVO还是帕博利珠单抗，单免对微卫星稳定型（MSS）mCRC患者均无明显疗效，而NIVO联合IPI方案能够带来20%的应答率，提示CTLA-4抑制剂不论在MSI-H还是MSS mCRC患者中具有的优秀应用前景。从这方面来看，双免疗法可能在改善患者免疫原发性耐药方面具有重要作用。
临床在肿瘤治疗方面有两个很重要的实践经验：首先，不能耽误最佳治疗方案的应用时机；其次，治疗顺序非常重要。许多研究已经证实更早线应用免疫治疗能够调节肿瘤免疫微环境，从而改善后续化疗的治疗疗效，甚至帮助改善靶向治疗疗效。在CheckMate 8HW亚组分析中，亚洲人群在双免治疗中获益显著，HR达到惊人的0.03；此外，在具有BRAF、RAS突变的患者中，双免方案HR分别达0.37和0.24。双免方案在各亚组中大获全胜，因此我认为MSI-H这一表型非常独特，它对免疫治疗的应答明显，这也是为什么它只会出现适应性而非获得性耐药的原因；并且如果它对双免有更好应答，就一定会转化为更佳生存获益。
对于区分单免或双免适宜人群的生物标志物，目前仍在积极探索中。较为棘手的一点在于目前我们认为这些生物标志物可能并不存在于肿瘤细胞本身，而在于肿瘤微环境，相关研究的推进仍然处于早期探索阶段。
陈功教授：根据既往研究我们可以看到，并非所有MSI-H/dMMR mCRC患者都对PD-1抑制剂有良好应答，CTLA-4抑制剂的加入为改善患者的免疫应答带来了非常积极的影响。在KEYNOTE-177研究中，单免组与化疗组PFS曲线前段出现了明显交叉，6个月以后两组曲线才完全分开；而在CheckMate 8HW研究中，双免治疗组与化疗组PFS曲线在治疗开始后便展现了明显不同的走向，展现了双免治疗的显著优势。
对临床生物标志物的研究探索，目前我们可以从各大研究的亚组分析中窥见一二。在KEYNOTE-177研究亚组分析中，RAS突变患者显示出对单免治疗具有抵抗性，因此疗效不佳，而在CheckMate 8HW研究中，双免方案在RAS/BRAF突变亚组中也取得了显著的PFS获益，提示肿瘤负荷较大、同时具有RAS/BRAF突变的患者是双免治疗的优势人群。
王晰程教授：从目前临床实践来看，部分患者从PD-1抑制剂单药治疗中能够获得良好应答，但仍有部分无法从单免治疗中获益的患者。根据CheckMate 8HW研究，双免方案能够为这部分患者带来良好获益，因此，临床需要对这部分患者进行更好筛选，以进一步明确单免与双免适宜人群。
中外学术争鸣，共话（CRC）全新治疗理念
话题二：如何看待MSI-H/dMMR CRC的免疫治疗前移？达到CR是否可豁免手术？如何看待局晚期直肠癌患者达临床CR（cCR）后的观察等待（WATCH & WAIT）器官保留策略？
对于新辅助治疗，在直肠癌领域，三位教授都一致认可免疫新辅助治疗的作用；但对结肠癌，Heinz-Josef Lenz教授认为结肠癌相较直肠癌更加复杂。对Ⅰ~Ⅱ期结肠癌，MSI具有极高积极预后价值，随着疾病进展，对Ⅲ期结肠癌，MSI不再是一个良好预后判定因素。对早期结肠癌患者，他暂时没有应用免疫新辅助治疗，如对Ⅱ期结肠癌患者，暂无法确定其从免疫新辅助治疗中的获益；而对液体活检呈阳性的MSI-H结肠癌患者，是否需要应用免疫新辅助治疗，仍有待相关研究结果给出答案。陈功教授表示，NICHE-2研究评估了新辅助免疫疗法在局部晚期dMMR 结肠癌中的安全性和疗效。在2周期用药后以及手术前两个检测节点发现：ctDNA水平在病理完全缓解（pCR）组 vs. 主要病理学缓解（MPR）组大大降低，术后3周监测点发现所有患者MRD均为阴性，最终3年无病生存（DFS）率达100%。NICHE-2研究主要纳入了未接受过治疗、基于影像学分期cT3和/或N+的非转移性dMMR结肠癌患者，这能够为临床免疫新辅助治疗带来一定参考。在其个人临床实践中，对大部分Ⅱ~Ⅲ期结肠癌患者也会给予免疫新辅助治疗。王晰程教授认为，临床需要就结肠癌免疫新辅助治疗的益处与毒性反应进行更多的考虑。如何筛选合适的患者以及如何进行有效的疗效评估，是临床决策中亟需解决的关键问题之一，未来需要更好的影像学技术手段来帮助进行判断。就其个人而言，会对Ⅲ期MSI-H CRC患者以及具有林奇综合征的患者应用免疫新辅助治疗。
对“豁免手术”这一新兴治疗理念，三位教授一致认为CheckMate 8HW研究结果对现有治疗模式提出了挑战，并表示仍有许多问题亟待厘清。Heinz-Josef Lenz教授表示随着CheckMate 8HW研究革新了当前“治疗范式”，一系列问题由此衍生，例如，对于达CR的患者是否需要手术？哪些患者需要接受手术？如何明确患者已达病理完全缓解？如何进行患者管理？他认为目前仍需考虑可能的手术复杂性，同时密切监测患者对免疫治疗的反应。王晰程教授认为，当前临床存在影像学评估结果与患者实际病理缓解程度不相符这一问题，如果患者接受6~12个月免疫治疗后进行了手术，也能够帮助判断患者病理缓解程度，从而评估是否可以停用免疫治疗。
话题三：如何看待MRD的价值？其对治疗决策有何帮助？MRD最佳检测时机？如何通过MRD结果来帮助改善患者治疗结局？
三位教授谈到了MRD的当前应用价值，并肯定了它的未来发展前景。Heinz-Josef Lenz教授介绍了ctDNA的甲基化检测，在特定基因区域中，ctDNA的异常甲基化具有较高一致性，这使ctDNA甲基化检测在疗效评估、预后判断、复发监测和肿瘤溯源等方面具有非常广泛的应用。这项技术非常具有前景，但目前仍无法帮助临床做出治疗决策。总的来说，目前“液体活检”在部分情况下灵敏度仍较为有限，例如，对腹膜转移的判断比较困难。但在接下来的几年内，相信会有更多新兴技术来帮助临床医生判断疗效与预后，并用来指导后续治疗。陈功教授认为，当考虑MRD在mCRC治疗中的价值时，如果患者接受了手术治疗，MRD将会是一个很好的复发监测手段；此外，在患者接受免疫治疗后，MRD也能够帮助判断患者是否达CR，从而评估疗效情况，或帮助筛选适合“WATCH & WAIT”策略的患者以避免手术。王晰程教授表示“液体活检”作为用于肿瘤治疗反应监测的技术发展十分迅速，其中，ctDNA已成为CRC患者个体化管理中极具临床应用前景的生物标志物。
1506-CN-2400558
中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
2015-2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
2019年第三届“国之名医·优秀风范”获得者
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员、常委、秘书长
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO）会员
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
广东省大肠癌专业委员会常委
Professor of Medicine and Biochemistry & Molecular Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California
J. Terrence Lanni Chair in Cancer Research, Keck School of Medicine, University of Southern California
Co-Director ,USC Center for Cancer Drug Development, Keck School of Medicine, University of Souther California
Professor of Medicine, Division of Medical Oncology, Keck School of Medicine, University of Southern California
Professor of Preventive Medicine, Division of Medical Oncology, Keck School of Medicine, University of Southern California
Deputy Director for Research Programs at USC Norris Comprehensive Cancer Center
He is PI on the NCI CTEP UM1 and NCI CTEP UM1 grant
He is PI on the NCI U2C grant on Molecular Characterization of Colorectal Cancer
He is Member of the NCI Investigational Drug Steering Committee
He has published over 600 papers with H-index of 124
北京协和医院肿瘤医学中心副主任，主任医师
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组 委员
北京癌症防治学会 结直肠癌专委会常委
《Annals of Oncology》中文版 编委
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