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【中国好声音】徐开林教授、赵恺教授团队发表综述——靶向GPRC5D用于多发性骨髓瘤治疗（上篇）

10月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种由骨髓中的恶性克隆性浆细胞增殖引起的疾病。近年来，免疫疗法快速发展，显著改善了新诊断（ND）及复发/难治性（R/R）MM患者的预后。这些疗法包括单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体（BsAbs），以及嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。B细胞成熟抗原（BCMA）是MM细胞上的靶向抗原，已有多个FDA批准的疗法靶向该抗原应用于临床。尽管这些疗法带来了显著的治疗效果，MM患者仍经历缓解和复发的循环。因此，对于R/R MM患者，仍有对新型创新性免疫疗法的迫切需求。近年来，G蛋白偶联受体C类5组成员D（GPRC5D）作为MM的新型治疗靶点引起了越来越多的关注。

徐州医科大学附属医院徐开林教授、赵恺教授团队近日在国际知名期刊Journal of Hematology & Oncology发表了一篇综述，该综述阐述了GPRC5D的生物学特性，并概述了GPRC5D靶向疗法的最新进展，包括其临床疗效和安全性数据等。【肿瘤资讯】对该研究内容进行整理，以飨读者。

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GPRC5D的生物学特性

GPRC5D的位置、结构和分布

GPRC5D由GPRC5D基因编码，小鼠Gprc5d位于6G1染色体，而人类GPRC5D位于12号染色体12p13.3。GPRC5D基因由三个外显子组成，长度分别为895、68和75个核苷酸，被两个内含子隔开。其中，第一个外显子最大，包含所有七个跨膜段。在正常人类组织中，GPRC5D的mRNA在胰腺中表达较高，在肾脏、小肠、脾脏和睾丸中为中等水平，而在肺、大肠、白细胞、前列腺和胸腺中较低，心脏、肝脏、胎盘、骨骼肌和卵巢中则未检测到表达（图1）。

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图1. GPRC5D 的位置和结构

MM中GPRC5D的生物学特性

尽管GPRC5D已被发现超过20年，其内源性配体、信号机制及生理功能尚未完全明确，因此仍被归类为孤儿G蛋白偶联受体。研究显示，敲低70%的GPRC5D基因对骨髓瘤细胞的短期生长无显著影响，且其在不同MM患者中的表达水平差异不大，这表明GPRC5D功能可能与浆细胞生物学无直接关联。

GPRC5D自2013年起被认为是评估MM细胞负荷的潜力标志物。与健康对照相比，MM患者中GPRC5D的表达显著升高，尤其在浆细胞表面具有较高表达。在筛选的多个细胞系中，GPRC5D在MM细胞系中的表达远高于其他肿瘤类型，这使其成为理想的抗骨髓瘤靶点。尽管GPRC5D的表达状态与MM预后的关系存在争议，但研究表明其基因异常与免疫治疗的疗效相关。例如，在接受免疫治疗前，15%的患者表现出GPRC5D的杂合缺失，尽管未显著影响表达，但可能为抗原丢失复发的起点。此外，研究表明，GPRC5D靶向免疫治疗后的复发机制可能与双等位基因缺失或表观遗传沉默有关。在接受GPRC5D CAR-T治疗的患者中，均观察到GPRC5D表达显著下降，这可能推动了肿瘤的复发。

表1.MM患者中GPRC5D基因异常

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GPRC5D的研究之旅

2001年，GPRC5D首次被鉴定并克隆。2019年，Eric等人首次确认GPRC5D为免疫治疗靶点，并证实了GPRC5D CAR-T细胞疗法在MM治疗中的良好临床前效果。随后，针对GPRC5D的BsAb和CAR-T细胞疗法的临床试验陆续展开。2023年，FDA批准了首个靶向GPRC5D的免疫疗法产品——抗GPRC5D×CD3 BsAb（talquetamab）。此外，针对GPRC5D的其他免疫治疗策略，如CAR-NK、ADC以及双靶向CAR-T细胞疗法也正在积极探索中（图2）。

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图2. GPRC5D 从实验室基础研究到临床试验的进程

小结

目前，已有多种GPRC5D靶向药物正在临床前研究中，包括两种双特异性抗体和七种CAR-T细胞产品。这些研究的进展为我们提供了关于GPRC5D靶向治疗的初步临床数据和安全性信息。在接下来的内容中，我们将详细介绍这些治疗方法的最新研究进展，包括它们的临床效果和安全性评估。敬请期待！

参考文献

Zhou D, Wang Y, Chen C, Li Z, Xu K, Zhao K. Targeting GPRC5D for multiple myeloma therapy. J Hematol Oncol. 2024;17(1):88. Published 2024 Sep 28.

责任编辑：肿瘤资讯-kaylee
排版编辑：肿瘤资讯-kaylee