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LGALS2：乳腺癌免疫治疗的新靶点—TLS激活的启示

10月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年9月30日，Molecular Cancer（IF:27.7）杂志在线发表了一项题为“Deciphering the role of LGALS2: insights into tertiary lymphoid structure-associated dendritic cell activation and immunotherapeutic potential in breast cancer patients”的基础实验研究，旨在使用基于生物网络的计算策略和机器学习（ML）方法对大量转录组数据进行综合分析。研究结果证实了LGALS2在三级淋巴结构（TLSs）相关树突状细胞（DCs）中的共定位及其在乳腺癌（BC）免疫激活中的作用。将LGALS2确定为BC中的关键因素不仅强调了其在新的TLS靶向免疫疗法中的治疗潜力，还为患者分层和治疗选择开辟了新途径，最终改善临床管理。

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BC治疗新视角：肿瘤微环境与免疫治疗的相互作用

BC是一种遗传和环境因素共同作用的异质性疾病，导致乳腺组织细胞生长异常，是全球女性癌症相关发病率和死亡率的主要原因。尽管在靶向治疗方面取得了进展，但BC的持续治疗失败凸显了识别并利用新型治疗靶点的新策略的必要性。近年来，肿瘤微环境（TME）在癌症治疗中的作用受到重视，尤其是TLSs的形成，它们在肿瘤行为和治疗反应中扮演着关键角色。

TLSs在多种癌症中的存在与患者更好的预后相关，尤其是在免疫治疗中。TLSs由B细胞、T细胞和DCs等组成，这些细胞在TME中的相互作用对于有效的抗肿瘤免疫应答至关重要。特别是DCs，通过呈递抗原至T细胞，激发特异性免疫应答，是免疫治疗的关键。揭示DCs在TLSs中的抗原呈递作用对于推进癌症治疗至关重要。尽管TLSs被认为是潜在的免疫治疗标志物，但其确切功能机制，尤其是DCs在BC中的作用，仍需进一步研究。阐明这些机制可能揭示新的免疫治疗靶点并改善患者预后。

最近的研究通过大规模RNA测序和ML方法，发现LGALS2是TLSs中的一个关键标记物，并且与BC患者的预后密切相关。LGALS2在激活TLSs相关DCs中的作用，为改善BC患者的免疫治疗提供了新的可能性。此外，LGALS2的高表达与较长的生存期相关，这表明其在促进免疫应答和形成“热”肿瘤微环境中可能发挥作用。

基于RNA测序和ML方法的综合性四步分析

在这项研究中，研究者通过大规模的RNA测序分析与基于生物网络的计算策略和ML方法相结合，进行了一项综合性的四步分析。综合转录组分析包括分子亚型、关键共表达网络模块、先验知识的分子相互作用网络，以及分类和生存维度降低，确定了LGALS2作为BC中TLSs的关键标志物和预后因素。此外，深入的单细胞RNA测序（scRNA-seq）和空间转录组学（stRNA-seq）以及实验验证揭示了LGALS2在激活TLSs相关DCs中的作用。

主要研究结果分析

对TLS分子亚型相关基因的理解

在TCGA数据集中，使用九个TLS特异性基因将BC患者分为C1和C2亚型。C1亚型具有更高的TLS基因表达、更强的免疫途径活性及更高的免疫检查点表达（图1A），表现出较长的总生存期。C1中T细胞、B细胞和DCs的浸润显著增加，且上调基因富集于细胞因子、趋化因子和干扰素相关的免疫途径。通过六种ML算法，确定了10个关键的TLS亚型基因（图1B）。

使用WGCNA区分与TLS相关的基因模块

通过WGCNA和ssGSEA分析，识别出与TLS高度相关的棕色基因模块（图1C）。棕色模块在TLS基因显著性方面也有着较高相关性（图1D），并与JAK-STAT、NF-κB、TNF-α和TRAIL等肿瘤学通路途径呈正相关，揭示了LGALS2在TLS调控中的潜在重要性。

使用PPIRWR确定与TLS相关的基因排名

PPIRWR分析揭示了与TLS相关的基因排名（图1E），GSEA分析发现这些基因在BRCA、P53/TGF-β及PD-L1/PD-1等通路中富集。最终筛选出242个TLS相关基因，与各免疫标志物呈正相关（图1F）。

识别与TLS相关的肿瘤抑制基因LGALS2

通过分子分型、WGCNA和PPIRWR分析，发现LGALS2与TLS显著相关（图1G）。单变量Cox回归（图1H）和ML分析进一步证实了LGALS2的保护性预后作用（图1I）。

LGALS2的生物学功能

KEGG和GSEA分析显示，LGALS2与多条关键免疫途径高度相关（图1J），特别是在T细胞、B细胞、DC和IFNγ信号中发挥重要作用（图1K）。LGALS2的高表达上调了免疫图谱特征（图1L），LGALS2与ImmPort通路的相关性显著（图1M），表明其显著增强的免疫功能。

图片1.png 图1 识别与TLS相关的肿瘤抑制因子LGALS2

LGALS2的免疫学特征

在多个数据集中，LGALS2的高表达与患者生存期的延长相关，表明其可能在肿瘤抑制中发挥作用（图2A）。LGALS2在BC免疫周期中增强多个抗肿瘤免疫途径，是BC免疫治疗的关键基因（图2B），且与免疫调节因子和免疫治疗标志对齐（图2C），可能成为有效的免疫治疗生物标志物。

LGALS2在微环境中scRNA-seq和stRNA-seq水平的位置

在BC的scRNA-seq中共识别出17种主要细胞类型（图2D）。LGALS2的表达模式（图2E）显示其在髓系细胞，尤其是在DC中高表达（图2F）。stRNA-seq表明，LGALS2与DC的标记物CD86强相关（图2G），研究者还注意到其活性随伪时间增加（图2H-J）。CytoTRACE分析证实LGALS2为DC的成熟标记物（图2K）。含有LGALS2的成熟DC与CD8+ T细胞的相互作用增强（图2L），表明其在免疫微环境中促进DC功能的关键作用（图2M）。LGALS2在BC微环境中主要表达于成熟DC，与免疫细胞浸润正相关，是潜在的免疫治疗靶点。

图2 LGALS2 的免疫学特征

研究小结

先前研究已报道LGALS2是人类BC的预后标志物。此外，LGALS2被认为是三阴性乳腺癌（TNBC）中的免疫治疗靶点，并与药物耐药性相关。该研究表明，LGALS2不仅是BC的生物标志物，还在免疫环境中发挥作用，特别是作为DC的标记物。LGALS2的高表达与免疫细胞（尤其是DC和T细胞）浸润增加相关，这对协调抗肿瘤免疫至关重要。值得注意的是，先前研究表明LGALS2在调节T细胞中具有双重作用。DC上的LGALS2不仅调节T细胞的初始激活，还诱导T细胞凋亡。该研究的体内验证支持其在免疫增强中的作用。LGALS2作为TLS中DC激活的关键因子，强调了其作为治疗靶点的潜力，这与先前研究强调TLS在促进有效抗肿瘤免疫应答中的重要性一致。

参考文献

Li S, Zhang N, Zhang H, et al. Deciphering the role of LGALS2: insights into tertiary lymphoid structure-associated dendritic cell activation and immunotherapeutic potential in breast cancer patients. Mol Cancer. 2024;23(1):216. Published 2024 Sep 30. doi:10.1186/s12943-024-02126-4

责任编辑：肿瘤资讯-Jenny
排版编辑：肿瘤资讯-Jenny