急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia, APL）是一种以早幼粒细胞异常增生为特征的急性髓系白血病（AML），约占急性非淋巴细胞白血病的5%～10%，具有独特的临床和生物学特征[1]。APL通常被认为是一种临床表现极其凶险的白血病类型，患者常伴有严重的凝血异常，如不及时治疗，可能导致严重的出血和器官功能衰竭，增加死亡风险。2024年9月，中国学者在血液学重磅期刊Haematology发表了一例罕见的APL患者，患者呈PLZF-RARα阳性。经过初步的全反式维甲酸（ATRA）、三氧化二砷（ATO）治疗无效后，联合使用维奈克拉和去甲基化药物地西他滨进行救治，最终实现了形态学缓解和PLZF/RARα基因阴性[2]。
病例介绍：一例罕见基因融合PLZF-RARα阳性APL患者的诊疗历程
这是一名70岁男性患者，最初于2005年被诊断为CLL。既往治疗方案包括6个周期的苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）治疗。2013年，骨髓活检显示CLL细胞占比50%，由小淋巴细胞组成，没有RT的证据。流式细胞术免疫表型显示白血病细胞阳性表达CD5、CD19、CD20（部分和弱表达）、CD22、CD23、CD38、CD43、CD45、CD79b（部分和弱表达）、表面lambda轻链；阴性表达CD3、CD10、CD81、FMC-7和表面kappa轻链。细胞遗传学显示异常和复杂的核型，46, XY, del(6)(q23), del(11)(q21q23), del(13)(a14q31)(cp4)/45, XY, del(3)(q??26), der(4)add(4)(p15add)(4)(q?25) ,del(6)(q23) , −9,del(11)(q21q23)[7]/46 ,XY[12]。荧光原位杂交（FISH）研究显示11q缺失。此外，患者还接受了BR和CXCR4拮抗剂治疗，随后接受了伊布替尼治疗。2016年，患者出现白细胞计数快速上升、进行性淋巴结病和肿瘤溶解综合征的临床进展迹象，然而当时没有进行组织活检。
治疗经过：患者历经多重治疗，两种不同RT现端倪
患者，女性，47岁，因“皮肤出血点和瘀斑”于2021年10月入院在当地医院接受治疗。血常规检查显示血小板和血红蛋白水平低下，骨髓涂片提示APL。经过多项PCR分析，确认存在PLZF-RARα融合基因，诊断为“PLZF-RARα阳性APL”。
该患者初始治疗采用ATRA-ATO的联合诱导化疗，但未能实现完全缓解。2022年5月，患者因“胸闷和背痛”再次入院，血常规显示白细胞（WBC）19.7×10^9/L，血红蛋白（HGB）34 g/L，血小板（PLT）7×10^9/L，骨髓涂片显示异常前髓细胞占比83.5%，PLZF-RARα仍为阳性。
患者随后接受了ATRA（45 mg/m²，d1–28）、ATO（10 mg/d，d1–28）和伊达比星（8 mg/m²，d1–3）的化疗，但仍未达到缓解。2022年6月28日，患者开始接受维奈克拉与去甲基化药物地西他滨（30 mg/d，d1–5）的联合治疗。经过28天的维奈克拉治疗，患者在骨髓复查中显示异常前髓细胞占比降至0.5%，且PLZF/RARα基因转为阴性，最终实现完全缓解。
目前，该患者定期接受维奈克拉与地西他滨的巩固化疗，PLZF/RARα状态保持阴性，症状明显改善。该病例表明，维奈克拉联合去甲基化药物对PLZF-RARα阳性APL患者具有良好的治疗效果。
诊疗经过：拨云见日，探索罕见基因融合血液病的治疗之道
该患者在2021年10月因皮肤出血点和瘀斑入院，经过血常规和骨髓检查，确诊为PLZF-RARα阳性APL。ATRA-ATO是中低危APL的标准治疗，治愈率高达90%。因此，该患者接受了一次ATRA-ATO的联合诱导化疗，但未能获得完全缓解。
2022年5月，患者因胸闷和背痛再次入院，血常规显示白细胞、血红蛋白和血小板水平显著下降，骨髓检查结果显示异常前髓细胞占比高达83.5%，且PLZF-RARα依然阳性。考虑到患者的病情，医生决定进行更为积极的治疗。
在2022年6月28日，患者开始接受维奈克拉与地西他滨的联合治疗。最初，患者以400 mg的剂量服用维奈克拉，但因经济原因在三天后将剂量调整为100 mg。治疗过程中，患者出现了发热和IV度骨髓抑制，但经过适当的支持治疗后，体温恢复正常。
在治疗前，研究团队对患者的肿瘤细胞进行了体外实验，结果显示这些细胞过表达BCL-2，并对维奈克拉表现出敏感性。在添加500 nM的维奈克拉后，细胞的凋亡率显著增加，这为后续的治疗方案提供了理论支持（图1）。
经过28天的维奈克拉治疗，患者在骨髓复查中显示异常前髓细胞占比降至0.5%，且PLZF/RARα基因转为阴性，最终实现完全缓解。患者的胸闷和背痛症状明显改善，且在后续的治疗中，PLZF/RARα状态保持阴性。
目前，患者定期接受维奈克拉与地西他滨的巩固化疗，治疗效果良好。该病例表明，维奈克拉联合地西他滨对PLZF-RARα阳性APL患者具有显著的治疗效果，为类似患者的治疗提供了新的思路。
寻根溯源：因地制宜，破解PLZF-RARα阳性APL的复杂挑战
在本病例中，患者的初步诊断为APL，但由于其特殊的PLZF-RARα基因融合，治疗过程显得尤为复杂。APL通常由经典的PML-RARα融合基因引起，而PLZF-RARα的存在则使得患者对常规治疗（如ATRA-ATO）产生耐药性。这一现象在文献中已有报道，表明PLZF-RARα阳性APL患者的预后较差，且对传统化疗的反应不佳。
在患者接受初始治疗后未能实现完全缓解，医生面临着如何调整治疗方案的挑战。考虑到患者的病情和基因特征，最终选择了维奈克拉与地西他滨的联合治疗。这一选择不仅基于PLZF-RARα阳性患者对ATRA的耐药性，还考虑到维奈克拉在其他类型AML中的有效性。研究表明，维奈克拉能够有效诱导BCL-2过表达细胞的凋亡，而患者的肿瘤细胞在体外实验中显示出对维奈克拉的敏感性，这为治疗方案的制定提供了理论依据。
在治疗过程中，患者经历了IV度骨髓抑制和发热等不良反应，但经过及时的支持治疗，患者的体温恢复正常，且在28天的维奈克拉治疗后，骨髓复查显示异常前髓细胞占比降至0.5%，并且PLZF/RARα基因转为阴性，最终实现完全缓解。
该病例强调了在面对复杂的基因融合血液病时，必须保持开放的思维，灵活调整治疗策略。医生应根据患者的具体情况，结合最新的研究进展，制定个体化的治疗方案。同时，跨学科的合作与沟通也显得尤为重要，尤其是在处理罕见或不典型病例时，综合各方面的专业知识能够更好地指导临床决策。
小结
本文报告了一例罕见的CLL/SLL患者，其在三年缓解后经历了两种不同的RT：RT-1为非克隆相关的DLBCL，具有GC表型；RT-2为克隆相关的DLBCL，表现为非GC表型。通过比较这两种RT与原发CLL/SLL的免疫表型和基因重排，发现它们具有不同的突变谱，表明两种RT是独立发生的。RT-1的预后与新发DLBCL相似，而RT-2的预后更差。这一发现强调了在CLL/SLL患者中，深入研究RT的克隆关系对于预后评估和治疗决策的重要性。尽管CLL/SLL的治疗已有所进步，但对RT的机制和治疗策略仍需进一步探索。
患者，女，47岁，因皮肤出血点和瘀斑入院，实验室检查结果显示血小板和血红蛋白水平低，骨髓涂片提示急性早幼粒细胞白血病（APL）。进一步的PCR分析确认存在PLZF-RARα融合基因。在治疗过程中，患者对传统的ATRA-ATO治疗方案未能达到完全缓解。为了评估该患者的预后和最佳治疗方案，最应完善以下哪项检查？
A. 核磁共振成像（MRI）
B. 基因突变检测
C. 骨髓穿刺细胞学检查
D. 细胞遗传学分析
E. 血清生化指标检查
上期《寻根溯源 | 揭秘同一患者体内克隆无关与克隆相关DLBCL的复杂转化过程》答案为B
[1] YILMAZ M, KANTARJIAN H, RAVANDI F. Acute promyelocytic leukemia current treatment algorithms [J]. Blood Cancer Journal, 2021, 11(6): 123.
[2] ZHOU Z, CHEN E, JIANG J, et al. Successfully treatment of PLZF-RARα positive acute promyelocytic leukemia by Venetoclax combining with decitabine: a case report and literature review [J]. Hematology, 2024, 29(1): 2399362.
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