首页 > 文章详情

黄贵年教授：与BR相比，泽布替尼可为不同生物标志物亚组的无del（17p）初治CLL/SLL患者带来更大的PFS获益

10月08日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）传统上采用化学免疫治疗作为标准治疗，随着BTK抑制剂的出现，CLL/SLL治疗全面进入了Chemo-free（无化疗）时代。泽布替尼是二代BTK抑制剂，已在包括CLL在内的多种B细胞血液恶性肿瘤的研究中显示出良好疗效和安全性。SEQUOIA研究是一项在初治（TN）CLL/SLL患者中开展的泽布替尼头对头比较苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）标准方案的国际多中心Ⅲ期临床试验。该研究更新数据已发表于2023年美国血液学年会（ASH）大会上，本文特邀中山市人民医院黄贵年教授针对该研究结果（无论患者del（17）（p13.1）状态，泽布替尼均可带来显著的生存获益和良好的安全性）进行点评，详情如下。

研究介绍

泽布替尼作为新一代BTK抑制剂，具有高效力、高选择性，以及良好的疗效和毒性反应等特点。在Ⅲ期SEQUOIA研究中，与BR治疗相比，泽布替尼可为无del（17p）的TN CLL/SLL患者（队列1）带来更大的无进展生存期（PFS）获益（HR，0.42；95% CI，0.28-0.63；双臂P<0.0001）。本研究根据不同生物标志物（包括几个已知的CLL阴性预后因素）评估了两种治疗方法在不同患者亚组中的PFS获益。

研究方法

SEQUOIA 研究的详情已在既往文章中进行了描述。队列1中共有479例患者随机接受了泽布替尼（241例）或BR（238例）治疗。

在筛查时采集的血液（CLL患者）或骨髓（SLL患者）样本用于荧光原位杂交检测染色体异常、细胞遗传学分析检测复杂核型（CK）、根据欧洲CLL研究倡议（ERIC）进行下一代测序（NGS）检测免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变和表达克隆，以及超灵敏靶向NGS对106个基因的突变进行分析。NGS分析了所有变异等位基因频率≥1%的致病基因突变。研究采用对数秩检验和HR对生物标志物与患者PFS之间的关系进行量化，并采用Kaplan-Meier法进行总结。数据截止日期为2022年10月31日。

研究结果

总体而言，两个治疗组CLL患者的特征分布相似（表1）。

在细胞遗传学异常的患者中，与BR相比，泽布替尼能为伴del(11q)（P<0.001）、del(13q)（P<0.001）、trisomy-12（P<0.01）或染色体畸变（CKT）≥3（P<0.01）患者带来更显著的PFS获益（表1）。此外，与无细胞遗传学异常的患者相比，具有阴性预后因子（伴del（11q），P=0.05）和中性预后因子（trisomy-12，P=0.40）的患者接受泽布替尼治疗后的PFS获益相似（表1）。值得注意的是，在泽布替尼研究组中，CKT≥3与较差的PFS无关（P=0.18；表1）。

在泽布替尼治疗组中，IGHV突变（mIGHV）或未突变IGHV（uIGHV）患者的PFS明显优于BR治疗组的患者（uIGHV：P<0.0001；mIGHV：P<0.01；表1）。此分析结果已得到ERIC认证的供应商确认。此外，在接受泽布替尼治疗的患者中，PFS不受IGHV突变状态的影响（P=0.12）。在uIGHV患者中，IGHV1-69是两个治疗组中最常见的克隆表达[泽布替尼：24.6% （31/126）；BR：30.7%（39/127）]。uIGHV携带IGHV1-69克隆的患者中，与BR相比，接受泽布替尼治疗后的PFS明显更优（P<0.0001）。

在所有患者中，最常发生突变的基因是ATM（泽布替尼：11%；BR：16%）、SF3B1（泽布替尼：17%；BR：21%）、NOTCH1（泽布替尼：20%；BR：20%）和BRAF（泽布替尼：11%；BR：7%；表）。伴有与CLL不良预后相关突变的患者接受泽布替尼治疗后的PFS明显优于BR治疗[如ATM（P=0.02], BRAF（P=0.01）, NOTCH1（P<0.001）, SF3B1（P<0.001）；表1]。此外，无论是否存在ATM（P=0.58）、NOTCH1（P=0.38）和SF3B1（P=0.39）突变，接受泽布替尼治疗的患者的PFS均相似。

表1.两组患者的生物标志物情况和相关PFS情况

研究结论

在SEQUOIA研究队列1中，根据所分析的生物标记物，del(17p)阴性的TN CLL/SLL患者在泽布替尼和BR治疗组之间分布均匀。在所有分析的生物标志物亚组中，接受泽布替尼治疗的患者的PFS均优于接受BR治疗的患者，包括一些已知的CLL阴性预后标志物，如del(11q)、CKT≥3和uIGHV。重要的是，在泽布替尼治疗组中，具有阴性预后生物标志物的患者的PFS获益与没有这些标志物的患者相当。与其他BTK抑制剂（伊布替尼和阿可替尼）一样，IGHV突变状态并不影响PFS结果。然而，与以伊布替尼为基础的治疗方案治疗TN或复发/难治性患者的报道相反，CKT≥3与泽布替尼治疗患者与较差的PFS无关。这项研究进一步证明，泽布替尼对于CLL/SLL患者来说是一种有价值的一线治疗选择。

大咖点评

黄贵年教授

主任医师

中山市人民医院
中山市医学会血液学分会常务委员
中山市医师协会血液科医师分会常委
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省预防医学会血液肿瘤防冶专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届委员会青年委员
广东省医学会血液病学分会第九届委员会感染学组成员

CLL/SLL作为一种异质性极高的疾病，其治疗策略的选择对于患者的预后和生活质量有着重要影响。既往标准治疗BR方案有限的疗效和较高的严重不良事件发生率已无法满足TN CLL/SLL患者迫切的临床需求。BTK抑制剂的出现彻底改变了CLL/SLL患者的治疗模式，靶向口服药物在很大程度上取代了化学免疫治疗的使用。泽布替尼作为二代BTK抑制剂，通过优化结构，其脱靶效应更低，毒性更小，选择性也更强。

SEQUOIA研究是首项在一线对比泽布替尼和目前标准化疗方案的研究，主要基于不同的生物标志物（包括已知的CLL阴性预后因素），比较无del（17p）的初治CLL/SLL患者接受泽布替尼或BR治疗后PFS获益。研究结果显示，在所有生物标志物亚组中，接受泽布替尼治疗患者的PFS均优于接受BR治疗的。而且具有阴性预后生物标志物与无阴性预后生物标志物患者的PFS获益是相似的。无论患者是否伴IGHV突变，其接受泽布替尼治疗后的PFS明显优于接受BR后的。同时，患者接受泽布替尼后的PFS获益并不受其IGHV突变状态的影响。

总体而言，SEQUOIA研究结果力证泽布替尼为CLL/SLL一线治疗更新、更高效、更安全的选择，且不限于del(17)(p13.1)的情况，患者均长期获益。

参考文献

Broad Superiority of Zanubrutinib (Zanu) Over Bendamustine + Rituximab (BR) Across Multiple High-Risk Factors: Biomarker Subgroup Analysis in the Phase 3 SEQUOIA Study in Patients With Treatment-Naive (TN) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) without del(17p),https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174543.html

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
排版编辑：肿瘤资讯-kk

10月09日

张婉君

蒙城县中医院 | 血液肿瘤科

。。。。。。。。

10月09日

鹿玉琳

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

，泽布替尼可为不同生物标志物亚组的无del（17p）初治CLL/SLL患者带来更大的PFS获益

10月09日

王洪艳

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

泽布替尼可为不同生物标志物亚组的获益