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肿瘤免疫治疗的进展与未来

10月08日

来源：王一树

在19世纪末，有观察发现细菌感染可能导致肿瘤消退，免疫系统可以识别和消除癌前细胞。

在20世纪50年代通过淋巴细胞的鉴定得到了证明，开创了肿瘤免疫学和免疫治疗的新时代。

之后，细胞因子、IFN-α和IL-2的发现以及单克隆抗体的开发，例如B细胞靶向抗CD20，对于理解免疫反应的调节和靶向免疫疗法奠定了关键基础。

但直到过去十年左右，随着免疫检查点阻断（ICB）疗法的发展，免疫疗法才极大地影响了许多高发病率癌症的患者生存率。

免疫检查点分子细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序化细胞死亡蛋白1（PD-1）的发现以及阻断单克隆抗体的发展标志着肿瘤学的新时代。

2011年，抗CTLA-4抗体伊皮利单抗治疗转移性黑色素瘤的批准——这是一个重大里程碑。

随后在2014年，抗PD-1抗体Nivolumab和pembrolizumab治疗黑色素瘤，并在2016年作为高危患者的一线疗法（图1）。

此后，ICB已成为多种肿瘤治疗的变革性支柱，到了2024年，已有8种单药治疗和6种组合免疫治疗获得FDA批准，许多方案还在研究中。

下边这张图汇总的挺全，把重要发现、诺贝尔奖和各类免疫治疗按照时间轴做了分类罗列。

免疫治疗对未来的影响

免疫治疗领域正在迅速发展，新的疗法和策略正在开发中，以提高效率、克服耐药性和尽量减少不良事件。推进免疫治疗的一个关键方面是需要更深入地了解检查点分子的潜在机制，以完善治疗策略并改善患者选择。

针对LAG-3、TIM-3和TIGIT等分子的检查点抑制剂在临床试验中显示出希望。

此外，正在探索下一代抗体，包括双特异性抗体和抗体-药物结合物（ADC），以提供更有效的抗肿瘤反应。

个性化医学方法，如新抗原疫苗、扩展TIL和生物标志物驱动疗法，旨在优化治疗结果并减少副作用。

此外在新辅助使用免疫治疗显示出肿瘤大幅缩小、免疫反应增强和手术结果改善，有望提高长期生存率。在一项对115名非转移性、局部晚期dMMR结肠癌患者进行治疗的研究中，95%的人实现了病理缓解，68%的人发生了完全病理缓解。在中位数的26个月的随访中位数没有疾病复发，这表明有可能取代传统化疗。对16名dMMR II期或III期直肠癌患者进行的另一项关于dostarlimab的研究显示，在6至25个月内没有疾病进展或复发，治疗耐受性好，没有3级及以上的不良事件报告。需要更长的随访和更大的研究来确认这些令人期待的结果。