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【2024CSCO】常春康教授:全面剖析MDS治疗新进展—从低危到高危,从药物创新到移植策略

10月05日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2024年9月25日~29日,被誉为中国肿瘤学界标杆的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年CSCO学术年会,在风景秀丽的“海上花园”厦门隆重召开。本届CSCO年会以“以患为本,共享未来”为核心主题,成功吸引了国内外众多肿瘤学领域的领军人物、资深学者以及行业领袖,他们齐聚一堂,就肿瘤治疗的最新研究成果、创新技术和未来发展方向进行了深入的交流与探讨。【肿瘤资讯】有幸邀请到了上海市第六人民医院常春康教授,为我们深入解读骨髓增生异常综合征(MDS)治疗领域的最新临床进展和未来展望,详情如下。

常春康
主任医师,教授,博士生导师

上海市第六人民医院血液科主任,上海血研所副所长。
中国老年血液学会副会长
MDS专委会主任委员
中国血液医师协会委员
中华血液学会红细胞学组委员
医促会血液学会委员
CACA MDS/MPN学组副组长
CSCO中国抗白血病联盟委员
中国免疫血液学会委员
中国罕见血液病工作组委员
上海血液学会副主任委员,红细胞学组组长
CACA上海抗癌协会理事
上海血液肿瘤副主任委员
上海市医学领军人才
中华血液杂志、中国实验血液学杂志编委。
在国内外核心期刊发表论文300余篇,其中SCI论文100余篇(Nature communication、Blood、Pnas、Hematologica、BJH等)。

低危MDS治疗新突破:以罗特西普为代表的红细胞成熟剂引领红系治疗新发展

常春康教授:世界卫生组织(WHO)的最新分型标准按疾病危险程度将MDS划分为两个主要组别:低危组和高危组。在WHO第五版分型中,特别指出某些基因突变,如5q-和SF3B1,通常与低危MDS相关,并对此类疾病进行了更为细致的分类。此外,高危MDS中TP53双等位基因突变的情况也引起了研究者的广泛关注。
 
在传统治疗策略中,低危MDS的治疗主要依赖于促红素治疗、输血及去铁治疗等支持性措施。随着近年来对MDS的深入研究,尤其是在低危组的红系治疗方面,已取得了一些新的进展。例如,红细胞成熟剂罗特西普已经完成了II期PACE研究和III期MEDALIST研究。MEDALIST研究显示,与安慰剂组相比,罗特西普在减少MDS患者8周、12周和16周以上的输血依赖性方面具有显著优势,患者的血红蛋白水平也有所提升。基于这些积极的研究结果,美国FDA已批准罗特西普用于二线治疗伴有环状铁粒幼红细胞的MDS(MDS-RS)成人患者贫血。
 
考虑到MEDALIST研究中亚洲人群数据的不足,后续启动了MDS-004研究,旨在补充相关数据。MDS-004研究在设计、主要终点和次要终点上均与MEDALIST研究保持一致。结果显示,在亚洲MDS患者中,尽管促红素水平较高,血红蛋白水平较低,但MDS-004研究中摆脱≥8周输血依赖的患者比例达到约60%,显著高于MEDALIST研究的38%。此外,MDS-004研究的次要终点结果表明,治疗相关副作用并未明显增加,这一发现具有重要意义。
 
继MEDALIST研究后,全球III期COMMANDS研究探索了罗特西普在未经红细胞生成刺激剂(ESA)治疗的低危MDS人群中的一线应用效果和安全性。尽管COMMANDS研究的持续时间尚不够长,但初步结果已揭示罗特西普的潜在优势。因此,研究者对罗特西普在中国获批用于MDS治疗持乐观态度。
 
此外,正在开发的新药还包括罗特西普类似物KER-050,该药物属于TGF-β免疫调节剂,通过调节初级红细胞的成熟过程和免疫反应,在促进低危组红系成熟和改善贫血症状方面显示出显著疗效。KER-050的初步研究结果令人振奋。同时,Imetelstat(伊美司他)近年来也受到国际社会的广泛关注。尽管该药物尚未在中国开展临床试验,但其长期疗效值得密切关注,期望未来能够在适当时机引入中国市场,通过延长端粒酶活性来改善贫血症状。
 
尽管罗沙司他在国内的初步研究结果并不理想,但许多MDS患者在临床实践中确实从中受益。此外,在低危MDS组中,免疫调节剂来那度胺在5q-及非5q- MDS的治疗中均显示出良好疗效。然而,来那度胺的长期治疗可能诱发TP53基因突变,从而影响患者的远期生存。尽管TP53基因突变的发生率相对较高,但在这些患者中未观察到双等位基因TP53突变的明显增加。
 
另外,在低危组的治疗中,去甲基化药物虽然有潜力改善MDS患者的生存质量、降低输血依赖和缓解贫血症状,但临床工作者需考虑以下两点:首先,去甲基化药物在清除克隆细胞方面的效力有限;其次,一旦MDS患者对这类药物产生耐药性,其生存期可能受到严重影响。因此,建议在低危组MDS患者中谨慎使用去甲基化药物。

高危MDS治疗策略:探索新药组合与靶向治疗

常春康教授:与低危MDS不同,高危MDS的基线治疗方案已经从以去甲基化药物(HMA)为基础的方案转变为HMA联合其他药物(即HMA plus x方案),其中x代表不同的新型药物。MDS与白血病相似,存在特定的分子靶点,例如FLT3、IDH1、IDH2和TP53等。在某些情况下,已有新药物可以用于MDS干预治疗。
 
HMA plus x方案的设计主要基于两方面考虑:第一,对于具有明确靶点的药物,例如在HMA治疗基础上加入IDH1或IDH2抑制剂,对于部分原始细胞比例高但遗传背景清晰的MDS患者,可能存在采用单一药物治疗的可能性;第二,对于遗传学背景复杂的特定靶点,除了IDH1、IDH2之外,还可能伴有其他突变,这使得HMA联合特定靶点药物成为该类患者的一线治疗选择,其后续疗效需要进一步观察,并可能需要相应的调整。
 
在没有特定靶点的基线水平下,例如Tim3与维奈克拉(HMA联合BCL-2抑制剂)的组合,当前的临床试验数据显示,与单一药物治疗相比,联合治疗可以延长患者约半年的生存时间。因此,临床医生可通过调整用药剂量和方案以延长HMA plus BCL-2抑制剂的治疗周期,但同时还需考虑治疗相关毒性和BCL-2抑制剂的天然耐药性问题,例如RAS突变等。
 
另一个值得关注的靶点是CD47,国内已有多项研究正在开展。本团队在前年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)大会上也进行了相关报告。无论是在完全缓解率还是在治疗伴TP53突变阳性MDS患者的疗效方面,与单一药物治疗相比,HMA联合CD47单抗都显示出明显的治疗优势。Magrolimab的数据显示出类似的结果,国内IMM01方案仍在持续进行中,研究者对其在治疗TP53双等位基因MDS患者方面延长生存期的潜力充满期待。
 
如果HMA治疗MDS失败,目前数据显示,无论是针对RAS靶点的治疗还是小剂量化疗,治疗效果均不理想。因此,总体而言,HMA plus x方案在高危MDS治疗中所扮演的角色,但仍然存在较大的改进空间。在临床实践中,医生必须审慎考虑何时增加治疗手段、何时减少,以及如何最大程度降低治疗对正常骨髓的毒性,从而延长MDS患者的生存期并提高生活质量。这可能是目前对高危MDS患者非移植治疗的主要考量点。
 
除上述治疗外,研究者们还在积极探索新药物能否为MDS患者带来突破性的治疗效果。髓系细胞治疗技术正不断进步,研究的重点主要集中在双特异性抗体和细胞治疗的开发上,特别是对于原始细胞表面标志物的识别与设定。
 
在这一过程中,研究者必须同时考虑几个关键问题。首先,需关注正常细胞与肿瘤细胞的表面标志物表达情况。如果两者均表达相同的标志物,后续治疗可能对正常细胞造成损伤,从而引发严重的毒副作用。其次,研究所关注的肿瘤免疫逃逸或其他标志物是否具有足够的代表性也是一个重要考量。与淋巴系肿瘤相比,髓系肿瘤在这些方面的表现往往较为不理想。
 
因此,当前的肿瘤标志物,如FLT-3、WT-1、CLL-1等,在精准性和减少毒副作用方面或许具有更好的应用前景。期待通过基因工程手段的应用,在这一领域实现显著进展。

MDS移植治疗的艺术:时机选择与未来方向

常春康教授:关于移植在MDS治疗中的地位,准确识别真正的低危患者至关重要。需要指出的是,部分患者在表面上看似低危,但实际上可能属于高危组,这类患者应尽早考虑移植治疗。因此,及时的评估与干预显得尤为重要。
 
对于确认为低危组且未伴随其他高危因素的MDS患者,是否应立即进行移植治疗尚存争议。目前,无论是依据IPSS-R还是IPSS-M的评估结果,均显示低危MDS患者中,移植治疗的延迟与较长的生存期相关。这提示临床医生,在低危MDS患者中,应优先尝试所有非移植治疗手段,包括促红细胞生成治疗、免疫调节治疗及去铁治疗等。对于年轻且无法摆脱输血依赖、铁负荷过高的MDS患者,依然需要考虑移植治疗,因其移植成功率和复发率相对较低。然而,移植治疗可能带来的长期损害仍需临床医生谨慎权衡。 
 
在高危组年轻MDS患者的治疗方案制定中,应将移植前的准备工作作为核心内容。若患者符合移植条件,除非存在并发症、年龄限制或对移植意愿不强等情况,应尽可能进行移植。当前,国内半相合移植技术已相当成熟,供者选择方面也取得了显著进展。由于国内移植中心数量相对较少,现有的移植治疗数据主要集中于年轻MDS患者,而针对60岁及以上患者的数据则相对匮乏。
 
在制定预处理方案时,无论选择减低强度的预处理方案(RIC)还是清髓性方案(MAC),均需基于MDS患者的具体状况进行全面评估。鉴于抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)方案与移植后环磷酰胺(PT-Cy)方案显著提高了移植成功率,并降低了急性重度移植物抗宿主病(GVHD)等移植相关事件的风险,美国细胞移植治疗协会已对MDS治疗进行了深入探讨,并提供了关于适宜进行异基因移植的证据级别建议。
 
在桥接治疗方面,目前使用的去甲基化药物在桥接过程中往往产生阴性结果。随着BCL-2抑制剂的出现,需探讨其在提升桥接治疗效果方面的潜力。特别是对于存在FLT-3等特定基因异常的MDS患者,是否能够通过降低肿瘤负荷来提高移植后的生存率,这一问题值得进一步研究。同时,TP53基因的双等位基因突变在移植决策中扮演重要角色,因为TP53突变的存在对移植结果有显著影响。针对双等位基因突变的MDS患者,其移植后的生存期通常较短且复发风险较高,因此需对这部分患者进行更为细致的考量。
 
对于单等位基因突变的MDS患者,移植是可行的治疗选择。然而,对于双等位基因突变患者,则需考虑更多因素,如Karnofsky表现状态(KPS)评分及造血干细胞移植并发症指数(HCT-CI)评分。如果这些评分较低且移植风险较大,则不建议进行移植。此外,应鼓励MDS患者参与新临床试验。
 
另一个值得关注的方面是预后评估。针对高危组MDS患者的预后,2023年国际工作组(IWG)提出了一些新的定义,这在临床试验设计过程中应予以重视。同时,移植后的微小残留病(MRD)监测也至关重要。与MDS相比,白血病的MRD监测相对明确,因其标志物较为清晰。目前,流式细胞术和二代测序(NGS)技术均可应用于MDS的MRD监测。然而,MDS的MRD监测仍存在较多不确定性。例如,是否可以将基因突变数量作为MRD监测的数据,这一问题亟待进一步研究,并期待通过更大样本量的观察来验证。

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责任编辑:cherry
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评论
10月11日
马利平
河南省肿瘤医院 | 放疗科
MDS的MRD监测仍存在较多不确定性。
10月11日
雷红艳
平遥兴康医院 | 肿瘤科
针对高危组MDS患者的预后,2023年国际工作组(IWG)提出了一些新的定义,这在临床试验设计过程中应予以重视。
10月10日
刘海燕
丹东市人民医院 | 肿瘤内科
在低危MDS组中,免疫调节剂来那度胺在5q-及非5q- MDS的治疗中均显示出良好疗效