第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于2024年9月在厦门举办，中国临床肿瘤学最前沿、最具影响力的科研成果汇聚一堂。本届大会的创新药物临床研究数据专场中，双特异性抗体药物共有3项口头报告入选，作为新型免疫治疗药物的代表引发了广泛关注和热烈讨论。
本期「肿瘤资讯」特将创新药物临床研究数据专场中双特异性抗体药物的相关内容及现场问答精要整理如下，以飨读者。
依沃西单抗联合化疗在EGFR突变非小细胞肺癌的有效性和安全性： 一项随机、双盲、多中心III期研究
方文峰 中山大学肿瘤防治中心
HARMONi-A研究是首个PD-1/VEGF双抗药物在全球肺癌领域的III期临床研究，由中山大学肿瘤防治中心张力教授作为主要研究者，在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO） 年会上以Oral的形式首次公布结果，同步发表于国际顶级期刊《JAMA》，并被国际肿瘤互助组织OncoAlert评为2024 ASCO肺癌领域TOP 10 榜单的首位报告。
本研究入组320例受试者，均为EGFR-TKI治疗失败的晚期非鳞状NSCLC，其中既往用过3代EGFR-TKI的患者比例高达86%，脑转移患者比例为22.4%；EGFR突变类型以敏感突变为主，19 del和L858R比例分别为57.1%和37.3%。
试验组采用依沃西单抗20 mg/kg Q3W联合培美曲塞及卡铂治疗，对照组采用安慰剂联合培美曲塞及卡铂治疗。主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、ORR、DCR、DoR、TTR和安全性等。
数据显示HARMONi-A研究已达到主要研究终点。中位随访7.9个月时，依沃西单抗方案治疗组和对照组的中位PFS分别为7.1个月 vs 4.8个月，HR 0.46，P＜0.001；各亚组PFS获益情况与整体PFS获益趋势一致。即使对于既往使用过3代EGFR-TKI、既往接受过2线系统治疗，基线存在脑转移、以及存在T790M突变等预后更差的患者，依沃西单抗联合化疗较安慰剂联合化疗治疗均获益极其显著，HR范围为0.22-0.48。
截止2023年12月31日，共观察到167例OS事件，数据成熟度52%。与化疗组相比，依沃西单抗联合化疗组观察到OS 有明显的延长趋势，降低死亡风险20%（HR=0.8；95% CI：0.59，1.08）。
依沃西单抗联合化疗组和化疗组总体ORR分别为50.6% 和 35.4%，两组DoR分别为6.6个月和4.2个月。
依沃西单抗联合化疗治疗整体安全性良好，与化疗组相似。≥3级TRAE比例分别为54.0% vs 42.9%；≥3级irAE比例分别为6.2% vs 2.5%；≥3级VEGF相关AE分别为3.1% vs 2.5%；两组均未发生导致死亡的TRAE。
基于HARMONi-A研究，依沃西单抗在2024年5月24日获批上市，成为全球第一个获批上市的PD-1/VEGF双特异性抗体新药。
现场问答
Q：近年来，许多关于EGFR-TKI耐药后NSCLC治疗的方案在广泛探索中，包括最新在WCLC发布的由史美祺教授领衔的PD-L1抑制剂TQ-B2450联合安罗替尼方案。请问应如何看待这些研究数据，以及对EGFR-TKI耐药后标准治疗的评估？
A：首先，非常高兴看到史美祺教授领衔的这一研究取得阳性结果，但其作为Ⅱ期的小样本临床研究，我们仍期待进一步的验证。对HARMONi-A研究而言，我们已经通过这一Ⅲ期临床研究数据证实了依沃西单抗联合化疗在EGFR-TKI耐药后NSCLC人群的疗效，尤其HR的数值非常漂亮；如果后续OS也取得阳性结果，那么关于标准治疗的评估问题就迎刃而解了。并且，HARMONi-A研究的OS目前已经具有明显的获益趋势，非常有可能取得阳性结果，尤其是在国际多中心的HARMONi研究中。我们亦非常期待后续数据的公布。
Phase 3 Study of Ivonescimab(AK112) vs Pembrolizumab as First-line Treatment for PD-L1.positive Advanced NSCLC: Primary Analysis of HARMONi-2
熊安稳 同济大学附属东方医院
HARMONi-2是全球首个头对头对比帕博利珠单抗取得显著阳性结果的Ⅲ期临床研究，由同济大学附属东方医院周彩存教授作为主要研究者，在世界肺癌大会（WCLC）首场主席研讨会（Presidential Symposium）上，研究结果作为LBA重磅公布。
本研究入组398例受试者，均为PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的ⅢB-Ⅳ期非小细胞肺癌。其中TPS 1-49%的患者高达57.8% ，基线存在脑转移的患者比例为18.1%。
试验组采用依沃西单抗20 mg/kg Q3W 治疗，对照组采用帕博利珠单抗200 mg Q3W 治疗。研究主要终点为由盲态IRRC基于RECIST v1.1评估的PFS，次要终点包括OS、ORR、DoR、TTR和安全性等。
依沃西单抗方案治疗组对比帕博利珠单抗方案对照组的中位PFS (月)，分别为11.14 vs. 5.82，HR 0.51，p<0.0001。在主要临床亚组中，依沃西单抗单药治疗对PD-L1低表达、高表达和鳞癌、非鳞癌晚期NSCLC患者的PFS均显著提高。在PD-L1 高表达人群中，HR为 0.46；在PD-L1 低表达人群中，HR为 0.5 4。
依沃西单抗组的客观缓解率（ORR）有着显著的提升，同样显著优于帕博利珠单抗组（50% vs. 38.5%）， DCR (89.9% vs. 70.5%)也较帕博利珠单抗组更高。OS 数据尚未成熟，将在未来进一步报告。
依沃西单抗在所有受试者（尤其鳞癌受试者）中的安全性与耐受性良好，与既往研究结果一致。治疗组和对照组≥3级TRAE比例分别为29.4% vs 15.6%，≥3级irAE比例分别为7.1% vs 8.0%。
基于此研究，依沃西单抗成为全球首个且唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物，该项适应症的新药上市申请（sNDA）已于2024年7月29日获得CDE受理，并于2024年8月14日被纳入优先审评品种名单。
现场问答
Q：HARMONi-2研究中依沃西单抗组的PFS提升很大，数据几乎翻倍；但对于晚期NSCLC患者来说，OS结果是我们很关注的。请问对该研究的OS的表现有何看法？
A：首先，HARMONi-2研究在PFS方面已经有非常显著的获益，不仅在数值上，HR值也非常靓丽；其次，对于OS数据，依沃西单抗组仍有58%的病人在接受治疗，K药组仅有42%的患者在接受治疗，因此两组OS数据均未成熟。对于PFS能否转换成OS获益，有很多统计学模型可供测算，目前测算的HR值是在0.6-0.7的水平，预期能达到显著获益，我们也期待后续数据的公布。
Q：HARMONi-2研究中是否有相关数据显示依沃西单抗和帕博利珠单抗在脑转移人群中的疗效差异？
A：本研究入组的脑转移患者占比约18%，从亚组分析中可以看出，无论是否存在脑转移，依沃西单抗组相较于帕博利珠单抗组的PFS都有显著获益，基线伴有脑转移人群的HR值为0.55，不伴有脑转移人群的HR值为0.53。
Q：HARMONi-2研究中，相较于PD-L1表达在1-49%的人群，依沃西单抗在PD-L1高表达的患者人群中似乎有更大的获益，您如何看待？
A：首先，无论PD-L1≥50%和PD-L1 1-49%的人群，依沃西单抗组的疗效均显著优于帕博利珠单抗组；其次，作为亚组分析数据不能简单进行横向比较，依沃西单抗对于PD-L1高表达人群的疗效是否真的比低表达人群更好，仍需要通过头对头研究进一步回答；最后，无论是PD-L1高表达还是低表达的人群，患者始终对于化疗存在恐惧心理，依沃西单抗作为一种新的“去化疗”治疗方案，具有巨大的临床应用潜力，并且后续仍有联合用药的探索空间。
依沃西单抗单药或联合化疗新辅助/辅助治疗可切除非小细胞肺癌的II期临床研究（AK112-205）
王长利 天津市肿瘤医院
AK112-205研究是一项关于围术期使用依沃西单抗单药或联合化疗治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的开放标签、多中心Ⅱ期临床研究，由天津市肿瘤医院王长利教授作为主要研究者。在2024 年世界肺癌大会（WCLC）上，该研究以口头报告的形式重磅公布。
截至2024年2月1日，研究共入组 60 名患者，均为可切除的NSCLC (II-IIIB [N2]期，AJCC 8th)，其中75.0%为鳞癌患者，78%为III期患者，90%为淋巴结转移患者（N1/N2）。研究的主要终点为主要病理缓解（MPR）率及安全性；次要终点包括pCR率 、EFS、OS 、ORR、R0切除率、肿瘤降期率。
治疗采用围术期“三明治”模式，受试者分为两组接受术前新辅助和术后治疗：
队列1：术前单药依沃西单抗20mg/kg，Q3W，3-4周期；术后继续单药治疗20mg/kg，Q3W，16周期。
队列2：术前依沃西单抗20mg/kg或30mg/kg + 顺铂/卡铂 + 紫杉醇，Q3W，3-4周期；术后依沃西单抗单药治疗，20mg/kg或30mg/kg，Q3W，16周期。
截至2024年1月8日，在队列1中，10名患者完成了手术，MPR率为60%，pCR率为30%。在队列2中，39名患者完成了手术，MPR率为71.8%，pCR率为43.6%。
依沃西单抗围手术期治疗1年EFS率达81.8%，联合化疗1年EFS率达80.3%。中位随访时间为10.1个月，未达到中位无事件生存期和总生存期。
截至2024年8月30日数据更新，依沃西单抗联合化疗组的55例患者完成手术，MPR率为72.7%，pCR率为52.7%；鳞癌患者MPR率为84.1%，pCR率为63.6%。
依沃西单抗单药或联合化疗新辅助治疗不影响手术可行性，未发生导致手术延迟或伤口愈合并发症的TRAE，整体安全性良好。鳞癌病人并没有发生意外的严重出血或咳血。
围手术期依沃西单抗单药或联合化疗方案显示出的优异疗效优势，提示了依沃西单抗在早期肺癌治疗的巨大临床潜力。
现场问答
Q：本项研究中，含依沃西单抗方案用于围术期治疗的pCR率非常高，后续是否可考虑降阶治疗？如单纯使用新辅助治疗，或仅对未达pCR的患者进行辅助治疗。
A：即使对于达到pCR的患者，我认为后续依然需要进行辅助治疗。首先，从既往研究数据看，达到pCR的患者在术后2-3年间仍有约25-30%会出现进展，说明pCR患者术后依然存在进展风险；从4年生存率看，进行术后辅助治疗生存数据更优。其次，从临床实际来看，各地认知和技术差异导致对pCR的认定可能存在争议。最后，仅在病理检测中达到pCR是不够的，还需要评估手术的彻底性，这也取决于术者的水平。综上所述，目前术后辅助治疗仍是有必要的。
结语
随着免疫治疗的蓬勃兴起，肿瘤治疗领域正经历着一场颠覆性的革命。其中，依沃西单抗作为一项里程碑式的创新药物，不仅标志着肺癌免疫治疗迈入崭新的2.0时代，更彰显了创新药物研发在攻克癌症难题中的核心价值与深远意义。
创新药物的研发不仅是推动医学进步的关键驱动力，更是实现精准医疗、提高患者生存率和生活质量的重要途径。我们满怀憧憬，相信通过坚持不懈且日益深入的科学研究，能够不断拓宽治疗边界。依沃西单抗及其后续的创新疗法，在临床应用上展现出广阔的前景，期待更多患者能够重获健康与生命的希望，共同迎接一个癌症可防可控的新时代。
排版编辑：肿瘤资讯-CXY
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