早期乳腺癌中，免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗新辅助治疗的研究在不断进行。但是这一策略的最佳方法还存在争议。近日，JAMA Oncol发表一项荟萃分析，将免疫新辅助治疗方案疗效进行汇总，为这一治疗模式的最佳方式提供证据[1]。
新辅助ICI联合化疗在乳腺癌治疗中的疗效与安全性探讨
新辅助化疗是大多数局部晚期三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗。对于提高病理完全缓解（pCR）率的新型新辅助方案的探索在不断进行。ICI的出现改变了肿瘤治疗格局，并逐渐开始在早期乳腺癌中进行评估。
多项随机对照研究（RCTs）评估了ICI联合化疗用于新辅助治疗的表现，尽管部分研究达到主要终点，但是最佳治疗方法还存在争议。ICI在辅助/新辅助治疗中的常规应用也引起经济和安全性方面的担忧。此外，PD-L1作为预后和预测生物标志物，ICI在不同分子亚型中的疗效，达到或未达到pCR患者中ICI辅助治疗的优势，安全性特征等问题也需要探讨。因此对发表研究进行荟萃分析，探索新辅助ICI的获益和不良事件（AE）。
研究方法
汇总对比ICI联合化疗和单纯化疗用于早期乳腺癌患者新辅助/辅助治疗的研究疗效和安全性数据，共主要终点是（1）pCR，（2）达到和未达到pCR患者的无事件生存期（EFS）。次要终点包括根据PD-L1状态和乳腺癌表型的pCR率。安全性终点包括任何级别AE比例，3级或以上AE比例，和免疫相关AE（irAEs）比例。
新辅助ICI联合化疗在不同乳腺癌分子亚型中的疗效、安全性及生存获益分析
共纳入9项RCT、5114例患者，包括2097例TNBC患者，1924例激素受体阳性（HR+）/HER2-患者，和1115例HER2+患者。其中2802例接受ICI联合化疗，2312例接受化疗。仅GeparNuevo研究也纳入了Ⅰ期患者，其余研究均纳入Ⅱ~Ⅲ期患者。GeparNuevo，I-SPY2和NeoTRIP研究在辅助阶段省略免疫治疗，其余研究在新辅助及辅助阶段均接受了ICI。
根据分子表型和PD-L1状态的pCR
TNBC中，ICI加入治疗可将pCR率从46.6%提升治疗59.9%（Δ=13.3%; OR, 1.64; 95%CI, 1.19-2.25）。获益程度在PD-L1+（Δ=13.3%）和PD-L1-肿瘤（Δ=10.9%）中类似（图1）。
HR+/HER2-肿瘤中，ICI的加入可将pCR从14.8%提高至24.6%（Δ=9.8%; OR, 1.87; 95% CI, 1.49-2.36）。但是获益主要由PD-L1+队列驱动（Δ=12.2%），而PD-L1-肿瘤仅有边缘获益（Δ=4.1%）。
HER2+肿瘤中，ICI的加入无获益。总人群、PD-L1+和PD-L1-人群的pCR率差异分别是2.2%，8.3%和-6.9%（图1）。
TNBC中ICI治疗和生存结局
为评估ICI在TNBC患者中的生存获益，对全队列、达到pCR和具有残留疾病患者的数据进行汇总分析。全队列（n=2064）中，ICI和EFS结局改善相关（HR, 0.69; 95%CI, 0.57-0.84）。接受和未接受ICI治疗患者的5年EFS率分别是80.0%和71.8%。
对于达到pCR的患者（n=997），ICI的加入和EFS改善相关（HR, 0.65;95%CI,0.42-1.00）（图2A）。有或无ICI组5年EFS率分别为92.0% vs 88.0%（Δ=4.0%），在除外ofGeparNuevo和I-SPY2这些辅助阶段未使用免疫治疗的研究后也是如此（图2C）。对于具有残留疾病的患者（n=791），ICI的加入和EFS结局改善显著相关（HR, 0.77; 95%CI, 0.61-0.98）（图2B）。有或无ICI组的5年EFS率分别是63.3%和56.1%（Δ=7.2%）。
辅助ICI对达到pCR TNBC患者的贡献
行探索性分析评估新辅助ICI治疗后达到pCR患者的生存结局，根据是否使用辅助ICI治疗进行分析。KEYNOTE-522及IMpassion031研究中达到pCR的患者和GeparNuevo及 I-SPY2研究中达到pCR的患者进行对比。达到pCR后，无论是否行辅助ICI治疗，EFS结局类似：是否使用辅助ICI治疗的5年EFS率分别是92.1%和92.8%（HR, 0.88; 95%CI, 0.31-2.46）（图3A）。相同研究中随机至对照组达到pCR的患者中，5年EFS率分别是88.8% vs 84.2%（HR, 0.65; 95% CI, 0.28-1.48）（图3B）。对照组中根据结局调整的HR比（HR, 1.35; 95% CI, 0.36-5.12）未显示出辅助ICI在pCR患者中的生存优势。
辅助ICI对于伴残留疾病TNBC患者的贡献
对于接受新辅助ICI治疗的患者，接受（n=359）和不接受（n=49）辅助ICI治疗的患者EFS HR为1.64（95%CI,0.88-3.03）。在对照组中调整结局后，HR 1.23（95% CI, 0.60-2.53），未能提示残留疾病患者使用辅助ICI后具有生存结局改善（图4）。
安全性分析
在新辅助治疗阶段，ICI的使用和3级或以上AE发生率增加9.5%相关（63.6% vs 54.1%）。接受或不接受ICI治疗患者因AE停药率分别是20.4% vs 12.2%。最常见AE是恶心，乏力和中性粒细胞减少。对于接受ICI治疗的患者，甲状腺功能低下和甲状腺功能亢进发生率分别是13.3%和6.1%。10.3%的患者具有3级或以上irAE。
ICI新辅助治疗在早期乳腺癌中的疗效、辅助治疗作用及个体化策略探索
这项荟萃分析评估了ICI新辅助治疗在早期乳腺癌患者中的疗效和安全性。结果提示ICI加入新辅助治疗后可改善HR+/HER2-和TNBC患者的pCR率，但是对HER2+患者无效。HR+/HER2-患者的pCR率增加9.8%，主要见于PD-L1阳性亚组。而PD-L1阴性人群临床获益不明显。而在TNBC中，ICI改善所有pCR率，不论PD-L1表达。
和之前研究一致，这些荟萃分析证实pCR状态和TNBC患者生存相关，达到pCR的患者5年EFS率具有30%的绝对改善。结果显示新辅助ICI不仅可提升pCR率，也对EFS具有影响。对于达到或未达到pCR的患者，接受新辅助ICI的患者具有更佳生存结局，不论是否给予辅助ICI。
研究还评估了辅助ICI的作用。无论达到pCR或具有残留疾病，辅助ICI的使用无疗效改善。结果支持术前使用免疫治疗。特别是对于具有残留疾病的患者，可考虑其他治疗方案如卡培他滨，奥拉帕利等。
发现可从新辅助ICI治疗中获益的患者十分重要。除了肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1外，基于CD8表达的不同免疫表型等免疫特征均在积极探索中，有助于更好进行个体化治疗，改善患者选择。
研究结论
荟萃分析结果提示新辅助ICI可改善早期TNBC和PD-L1+HR+/HER2-患者的pCR。ICI加入新辅助治疗可改善TNBC患者生存结局，但是获益未见于ICI辅助治疗。需要进一步研究发现可从ICI新辅助治疗中获益的患者，并探索辅助ICI治疗是否可安全省略。
1. Villacampa G, Navarro V, Matikas A, et al. Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibitors Plus Chemotherapy in Early Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA Oncol. Published online August 29, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.3456
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