细胞周期依赖性蛋白激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）的问世为激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者带来了前所未有的治疗希望与生存机遇。然而，目前我国可及的4种CDK4/6i展现出不同的疗效获益与不良反应1-7，如何基于患者特征选择合适的CDK4/6i是优化HR+乳腺癌诊疗格局的重要一环，也是为晚期患者在一线治疗中带来更大获益的核心要素。2024年9月25日-29日，一年一度的中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于美丽的鹭城盛大召开，年会主题设为“以患为本，共享未来”，体现了对“以患者为中心”治疗理念的强调与重视。于现场举办的“丽达新生，诺愈未来”诺华专题会中，乳腺癌领域专家学者同样着眼于患者需求，探讨了诸如乳腺癌慢病管理时代下如何为患者带来更好、更长生存等兼顾治疗方案效果与人文关怀的话题，谬力同心精心绘就了立足于患者长期健康和福祉的未来美好管理图景。
图1 CSCO学术年会与现场诺华专题会
在这一浓厚学术氛围下，【肿瘤资讯】特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授基于不同CDK4/6i特点，以HR+晚期乳腺癌患者需求为引领，围绕CDK4/6i一线治疗选择分享真知灼见，以飨读者。
中国医科大学附属第一医院乳腺外科
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
辽宁省医学会乳腺外科分会主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组名誉副组长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO-BC常务委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组委员
中国医师学会外科分会乳腺外科专家组副组长
北京乳腺病防治学会外科专委会副主任委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
曲折中的探索：理想的CDK4/6i如何选择？
求知溯源：从“启程”到“定音”，在CDK4/6i关键III期研究中探寻答案
目前，乳腺癌已步入“慢病管理时代”，晚期乳腺癌患者如何实现更长，更好生存是医患双方的共同终极追求。对于HR+/HER2-局部晚期和转移性乳腺癌，CDK4/6i联合芳香化酶抑制剂（AI）一线治疗可大幅度降低疾病进展或死亡风险1-7。该方案的一线应用已得到国内外指南、共识的一致推荐。
截至目前，瑞波西利、哌柏西利、阿贝西利、达尔西利4种CDK4/6i均已在我国获批上市。而我们从CDK4/6i相关的大型研究中可以观察到不同的CDK4 /6i的疗效及获益人群等方面略有不同1-7。
基于过往循证依据可见，在对绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的探索中，MONALEESA-2研究2、PALOMA-2研究3、MONARCH-3研究4和DAWNA-2研究5中不同CDK4/6i联合AI均显示出获益1，尽管无进展生存（PFS）略有差异（注：非头对头对比，请谨慎解读），但与AI单药相比，CDK4/6i联合方案均显著降低疾病进展风险近50%，HR为0.51~0.561-5 。
表1 CDK4 /6i一线治疗HR+晚期乳腺癌关键III期研究罗列
虽然CDK4/6i在HR+晚期一线应用PFS上表现不俗，但令人遗憾的是，绝大多数CDK4/6i在OS获益上均“折戟沉沙”。仅MONALEESA-2研究报告有统计学意义的长期总生存期（OS）获益1-2。
MONALEESA-2研究于《新英格兰医学杂志》发表的最终分析结果显示，中位随访80个月后，瑞波西利联合AI类药物来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌中位OS长达63.9个月，相比安慰剂组延长超过12个月，相对死亡风险降低24%（HR=0.76，95% CI 0.63–0.93， P=0.008）2。这也是目前针对绝经后人群唯一一个实现 OS 获益的CDK4/6i的III期临床试验。
此后，于2023年公布的MONALEESA-2研究探索性分析瑞波西利联合来曲唑一线治疗新发转移或晚期复发（[新]辅助治疗无治疗间期[TFI]> 12个月）患者的结果提示6，瑞波西利联合来曲唑一线治疗新发转移或晚期复发患者更是达到69.2个月的超长中位OS，相比安慰剂延长14.9个月，相对死亡风险降低25%（HR, 0.75; 95% CI, 0.60-0.93; P = 0.005）。再次夯实了瑞波西利在绝经后HR+/HER2-乳腺癌患者中的生存优势。
MONALEESA-2研究的PFS结果与对患者生活质量的改善方面同样为我们交付了满意的答卷——中位随访26个月，瑞波西利联合来曲唑组患者中位PFS达25.3个月（安慰剂+来曲唑组16.0个月，HR=0.57，95%CI 0.46~0.70，P<0.001) 7。中位缓解持续时间（DoR）更长，达26.7个月，且长期随访亦可维持患者生活质量7。种种坚实循证，确定了瑞波西利可作为绝经后HR+乳腺癌一线治疗中的理想之选。
继MONALEESA-2研究2,6-7为绝经后人群带来喜讯后，为了填补肿瘤异质性、恶性程度更高，侵袭性更强，整体预后相对更差的绝经前乳腺癌患者未满足的治疗需求，瑞波西利“迎难直上”，开展了首项且迄今为止唯一一项完全针对绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的MONALEESA-7研究8-9。该研究充分证实瑞波西利能为绝经前/围绝经期乳腺癌人群带来PFS( HR：0. 55；P<0. 001）9 和OS（HR: 0. 71; P = 0. 009）8的双重获益；更重要的是其亚组分析可见，更年轻人群（< 40 岁)从瑞波西利中获益更多8-9。不仅如此，MONALEESA-7研究使用QLQ-C30和EQ-5D-5L问卷评估的健康相关生活质量（HRQOL）数据显示8-9，相比于接受单独内分泌治疗的患者，绝经前女性患者接受瑞波西利治疗时，出现健康相关生活质量恶化的时间更晚，同时更早获得临床意义的疼痛改善，并且这种疼痛改善可长期维持。
基于此，欧洲肿瘤内科学会-临床获益幅度量表（ESMO-MCBS）中瑞波西利得到了5分的满分评价，充分认可了其对患者带来的疗效与生活质量的双重获益。瑞波西利也是唯一ESMO-MCBS评为5分的CDK4/6i。
该结果令人振奋，为广大年轻绝经前/围绝经期HR+/HER2-晚期乳腺癌带来了兼顾生存与生活质量的治疗新希望。
当然，临床研究的丰富成果与实践经验不断向我们证明，无论选择哪一种CDK4/6i，均能有效提升HR+晚期乳腺癌患者的治疗效果，优化其生存质量。基于这一共识，考虑到4种CDK4/6i均已纳入医保的现实，2024年版本《CSCO乳腺癌（BC）诊疗指南》10对其I级推荐进行了更新，不再区分不同的CDK4/6i。而是提倡在临床实践中，依据患者对过往的治疗反应、对不良反应的耐受情况等因素，选择最合适的治疗方案，以实现更为“精准”的个体化治疗。
精准施策：着眼不良反应管理，助推患者获益“更上一层楼”
CDK4/6i总体来看不良反应与患者预期相当或优于预期，可以耐受1-9。具体来看，哌柏西利、瑞波西利和达尔西利治疗最常见的不良反应为中性粒细胞减少1。阿贝西利最常见不良反应为腹泻1，因此对于胃肠功能欠佳的患者，不建议选择此类CDK4/6i。另一个主要差异在于，阿贝西利有2%~6%的患者出现静脉血栓栓塞(VTE)，3~4级发生率在1%~3%之间1。而达尔西利、哌柏西利及瑞波西利治疗的患者或可出现QT间期延长。因此，对于该类CDK4/6i需避免与已知可延长QT间期的药物联用，以尽量减少心律失常的风险。
另外，尽管发生率不高[≥3级谷氨酸氨基转移酶(ALT)升高发生率为0~9%；≥3级天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高发生率为1%~6%]，但无论选择哪种CDK4/6i，都存在3~4级肝转氨酶升高的可能性1。CDK4/6i间≥3级肝不良反应发生率类似2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项针对瑞波西利在真实世界中肝毒性进行探索的的观察性、多中心、前瞻性研究（Hermione-8研究）提示11，HR+/HER2-转移性乳腺癌一线接受瑞波西利和来曲唑治疗具有可控的安全性，因不良事件减少剂量、暂时中断和停止治疗的情况有限，安全性特征与MONALEESA系列研究所呈现的结果一致。
最后，各CDK4/6i的不良事件对用药依从性的影响上各异——阿贝西利因不良反应导致永久停药的发生率达15.9%~25.1%12；哌柏西利因不良反应导致永久停药的发生率可达4.1%~12.2%12；瑞波西利和达尔西利相对较低，分别在4.0%~8.5%和2.5%~4%5,12。总体来说，临床应根据治疗需求及病人的基线临床特征，结合不同CDK4/6i间不良反应等差异，选择恰当的 CDK4/6i。
专家小结
乳腺癌是女性恶性肿瘤中的“头号杀手”。针对HR+/HER2-这一最为常见的乳腺癌亚型，优化其管理策略对于推动整个乳腺癌治疗领域的发展至关重要。近日在厦门举行的2024 CSCO年会汇聚了国内外顶尖专家，展现了我国在学术领域的开放态度和包容精神。会议主题“以患为本，共享未来”，强调了在肿瘤治疗中关注患者需求的重要性，倡导将治疗重心从疾病本身转移到患者个体。对于HR+晚期乳腺癌管理领域相关进展，CSCO同样给予了高度重视。
数十年来，我国乳腺癌整体诊治水平取得了显著提升，患者的生存率得到了明显改善。生存率的提高标志着乳腺癌进入慢病管理时代，如何积极接纳患癌事实、在延长生存同时提升患者生活质量，成为摆在每位患者面前的现实问题。循证证据表明，瑞波西利是我国目前唯一一个在大型III期临床研究中全面覆盖绝经前/围绝经期和绝经后患者取得显著OS获益的CDK4/6i，且同时也是唯一MCBS评分满分的CDK4/6i，这提示瑞波西利能充分满足晚期乳腺癌患者长生存同时保证患者生活质量的治疗需求，是晚期HR+乳腺癌一线治疗理想之选。期待所有临床相关人士携手并进，以人为本，始终将患者需求放于首位，共同绘就HR+晚期乳腺癌一线治疗“精准”宏图，协力谱写乳腺癌慢病管理时代背景下患者获益的全新篇章。
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审批码KIS0031966-74984，有效期为2024-09-29至2025-09-28，资料过期，视同作废
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