司妥昔单抗是一种抗白细胞介素6（IL-6）的单克隆抗体，可通过靶向中和致IL-6失活，从而有效治疗特发性多中心型Castleman病。司妥昔单抗在我国于2021年获批，并于2023年被纳入国家医保目录（2024年1月1日起执行）。多项研究显示，司妥昔单抗在细胞因子释放综合征等疾病治疗领域也有一定的临床价值。鉴于目前我国临床医师对司妥昔单抗的用药经验有限，专家组成员参考国内外相关研究进展并结合我国临床实践，讨论制定了司妥昔单抗临床应用指导原则，旨在为我国医师临床用药提供参考。
白细胞介素6（IL-6）是免疫应答中的一个关键因子，为多种炎症相关疾病的治疗靶点，如Castleman病（CD）、细胞因子释放综合征（CRS）、重症新型冠状病毒感染（COVID-19）等。CD是一种可危及生命的罕见血液系统疾病，我国发病率数据尚缺乏，参考美国医保数据库数据估算其患病率约为10.2/100万，CD中的特发性多中心型Castleman病（iMCD）患病率约为6.9/100万。多中心型Castleman病（MCD）预后较差，5年生存率为51%～77%。CD发病机制尚不十分明确，已有研究证实IL-6在其发病中发挥关键作用。司妥昔单抗可以靶向IL-6，通过中和IL-6而使iMCD获得临床缓解。目前，司妥昔单抗已获批用于治疗人免疫缺陷病毒（HIV）阴性和人疱疹病毒8型（HHV-8）阴性的MCD成年患者，即iMCD。此外，关于司妥昔单抗用于免疫治疗后出现的CRS和（或）免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等其他疾病的治疗，也进行了疗效和安全性的探索。虽然司妥昔单抗已在全球50多个国家或地区获批上市，但目前其在我国上市时间较短，用药经验有限。本指导原则基于现有临床研究证据，结合我国临床实践，为我国医师规范、安全用药提供参考。本指导原则推荐级别及其定义见 表1 。
1 司妥昔单抗的药理特性
1.1 药理作用
司妥昔单抗是抗IL-6的单克隆抗体，可高亲和力、高特异性地结合IL-6并将其中和，阻止IL-6与其可溶性受体及其膜结合受体结合，从而阻断其下游信号通路。IL-6是一种由多种细胞产生的多效性促炎症细胞因子，可诱导B细胞分化、浆细胞增多、丙种球蛋白增高、血管内皮生长因子（VEGF）分泌、血小板增多、肝急性期反应及巨噬细胞和T细胞活化。
1.2 药效学和药代动力学
司妥昔单抗在CD中发挥作用主要通过抑制急性期反应物[如C-反应蛋白（CRP）]的产生、降低铁调素水平来缓解贫血、阻止淋巴细胞增殖。某些亚型的CD显著增加患弥漫大B细胞淋巴瘤、卡波西肉瘤的风险。已有数据提示iMCD患者的恶性肿瘤发病率高于年龄匹配队列的预期。IL-6驱动的细胞增殖可能在增加恶性肿瘤发病中起作用。司妥昔单抗可能在调节恶性肿瘤发生风险方面发挥作用 。
司妥昔单抗推荐剂量为11 mg/kg，每3周1次静脉输注。首次输注11 mg/kg后血清半衰期为21 d（范围：14～30 d），平均清除率为每天4.59 ml/kg。司妥昔单抗的清除率随体质量的增加而升高，支持其采用基于体质量的给药方案。重复给药后，第6次输注时达到稳态血药浓度。未观察到药代动力学特征随患者年龄、性别或种族而明显改变。
在CD、B细胞非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）中，司妥昔单抗和CRP间药代动力学、药效学关系研究显示，在第2次给药后的整个治疗期间，以11 mg/kg每3周1次给药可将血清CRP降至1 mg/L以下。
2 司妥昔单抗临床应用的用法用量
2.1 用法用量及治疗标准
司妥昔单抗必须静脉输注给药，推荐剂量是11 mg/kg，每3周1次静脉输注，每次输注时间应至少1 h，直至治疗失败（定义为基于症状恶化的疾病进展、影像学进展或体能状态恶化）。
治疗标准：前12个月治疗期间，应在每次输注前进行血液学实验室检查，之后每3个给药周期检查1次。在给药前，如果检查结果不符合 表2 所列的治疗标准，应考虑延迟治疗。不建议减少药物剂量。
2.2 推荐意见
对于iMCD及伴炎症表现、不可手术切除的单中心型Castleman病（UCD）患者，剂量可采用11 mg/kg，每3周1次给药；对于重型iMCD患者，起始治疗可采取每周1次给药，直至疾病缓解或治疗满1个月，再每3周1次给药。根据患者情况酌情联合糖皮质激素，对于重型、TAFRO亚型等需要快速控制全身炎症的患者，可在短期内联合高剂量糖皮质激素。治疗有效的患者应持续司妥昔单抗治疗，直至疾病进展，进展后可更换其他治疗方案，如免疫化疗等（1类）。
对于其他疾病，可参考相关临床研究中的用法用量，如在嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法治疗CRS/ICANS的研究中，对于≥2级或持续达12 h的1级CRS/ICANS患者，给予司妥昔单抗11mg/kg，若持续12 h未改善，可重复给药；在COVID-19研究中，对发生急性呼吸窘迫综合征需要通气支持的COVID-19患者，给予11 mg/kg治疗，首次给药72 h后可酌情再次给药（2A类）。
3 司妥昔单抗临床应用注意事项及不良反应管理
3.1 感染
根据司妥昔单抗上市前开展的相关研究，说明书中规定对发生重度感染的患者，感染痊愈前不可使用。司妥昔单抗可能会掩盖急性炎症的症状和体征，包括抑制发热和急性期反应物，如CRP等。因此，应密切监测接受治疗的患者，以及时发现严重感染。
3.2 接种疫苗
司妥昔单抗治疗前4周内、治疗期间或最后一次给药后3个月内不得接种减毒活疫苗。
3.3 输液相关反应和超敏反应
司妥昔单抗静脉输注期间，当减慢或停止输液后，轻至中度输液反应可能有所改善。反应消退后，可以较低的速率重新开始输液，并且应考虑给予抗组胺药物、对乙酰氨基酚和皮质类固醇进行治疗。对于采取上述干预措施后仍不能耐受输液的患者，应终止司妥昔单抗给药。若患者在输液期间或输液后发生与输液相关的重度超敏反应（如速发严重过敏反应），应终止司妥昔单抗治疗。
3.4 老年患者用药
在司妥昔单抗单药治疗的临床研究中，127例（35%）患者≥65岁，这些患者的整体安全性特征与年轻患者并无差异，而且其他临床用药经验也未发现老年和年轻患者的安全性特征存在差异。司妥昔单抗的药代动力学或安全性未见显著的与年龄相关的差异，不需进行剂量调整。
3.5 儿童患者用药
在Ⅱ期临床研究中未纳入儿童患者，考虑到儿童长期应用激素对生长和发育的影响，经临床充分评估风险和获益，可参考既往研究及病例报道酌情应用司妥昔单抗。现有公开报道未提示需对儿童患者用药剂量进行特殊调整。一项全球注册登记研究数据显示，在6例接受司妥昔单抗联合或不联合糖皮质激素治疗的iMCD儿童患者中，5例获得缓解，其中3例持续缓解；有病例报道显示1例16岁iMCD患者长期应用司妥昔单抗耐受性良好且持续缓解。
3.6 推荐意见
在随机、安慰剂对照临床试验中，司妥昔单抗安全性与安慰剂相当，提示其安全性总体良好。虽然司妥昔单抗具有抗炎作用，但仍需注意感染等发生风险，不建议用于重度感染的患者；对于采取相应措施后仍不能耐受的发生输液相关反应的患者以及发生重度超敏反应的患者，不建议继续使用；对于老年和儿童患者，现有证据显示无需调整用法用量（1类）。
4 司妥昔单抗在CD治疗中的应用
4.1 抗IL-6作用及其监测
IL-6是CD的关键致病因子。感染表达IL-6重组反转录病毒的小鼠和人IL-6转基因小鼠会出现iMCD样综合征，该综合征在给予抗IL-6治疗后可以缓解。而给予肿瘤患者重组IL-6后，可导致iMCD样综合征。由于IL-6在疾病病理、生化改变和症状中的重要作用，抗IL-6治疗被认为是CD的关键治疗手段，并在相关临床研究中得以证实。需要注意的是，患者基线IL-6、CRP水平并未呈现与司妥昔单抗治疗效果的相关性，不建议用于指导临床治疗。且使用司妥昔单抗后，IL-6水平在常规测定中不再可靠，给药后可能观察到外周血IL-6假性增高，因此不建议给药后对IL-6进行监测，以免误导临床诊疗。由于IL-6是肝细胞合成CRP的主要诱导剂，CRP常作为IL-6活性的标志物。
4.2 随机对照临床研究
司妥昔单抗Ⅱ期临床研究（NCT01024036）是迄今CD领域全球唯一一项随机对照临床试验。该研究纳入19个国家79例HIV和HHV-8阴性的MCD患者，34%患者实现持续至少18周的影像学和症状缓解，且司妥昔单抗治疗组和安慰剂组安全性相当。值得注意的是，该研究开展时间早于2017年首部国际CD诊断共识发布时间，研究纳入的患者与当前iMCD诊断标准存在一定偏差，根据国际共识中对司妥昔单抗Ⅱ期研究数据的重新分析，患者符合诊断标准条目越多，缓解率越高，其中符合主要诊断标准及4条次要诊断标准患者的缓解率达55%，而16例不符合主要或次要诊断标准患者的缓解率为0。因此，临床实践中对符合当前iMCD诊断标准的患者，采用司妥昔单抗治疗的效果会优于该Ⅱ期研究数据。
将Ⅱ期研究中治疗有效者进一步纳入长期拓展研究，给予司妥昔单抗长期持续治疗，中位随访6年，患者生存率为100%。司妥昔单抗的持续治疗有效实现了iMCD疾病控制及长期生存获益。
CD治疗目标是控制高炎症状态，炎症指标CRP是CD活动状态和疗效评估的重要标志物。Ⅱ期研究观察到司妥昔单抗治疗后CRP最早从第1个周期第8天开始降低，中位总体降低了92%，且对于CRP的控制持续于整个治疗期。回顾性分析显示使用司妥昔单抗后，CRP改善的中位时间为2.1个月。
CD临床表现呈高度异质性，患者症状负担较重，Ⅱ期研究中司妥昔单抗治疗组57%的患者实现症状持续缓解，如疲劳相关评分得到明显改善，从治疗第1个周期开始持续整个研究中。
4.3 真实世界研究
真实世界研究数据显示，司妥昔单抗治疗缓解率与化疗相当。首个全球CD注册登记研究ACCLERATE研究显示，在102例iMCD患者中，司妥昔单抗联合或不联合激素治疗的缓解率为52%，化疗缓解率为52%，而激素单药治疗的缓解率仅为3%，并且司妥昔单抗可以长期阻止疾病进展，其治疗后的中位至疾病进展或更换其他治疗的时间长达1 566 d，而化疗仅为338 d。另一项迄今最大规模真实世界队列分析显示，近年来随着接受司妥昔单抗治疗的iMCD患者逐渐增多，患者总体生存预后变好，初治患者经司妥昔单抗治疗后5年真实世界总生存率为86%。
我国当前最大规模CD现状研究显示，在IL-6靶向治疗前时代，即司妥昔单抗上市前，重型iMCD是重要的不良预后因素，患者3年总生存率仅75.6%。
iMCD国际循证治疗指南建议，对于重型iMCD，司妥昔单抗起始治疗为每周1次给药，如缓解或治疗满1个月后，按说明书推荐的每3周1次给药。
CD若仅累及单个淋巴结区域，即UCD，多可通过手术治愈，对于手术无法治愈或不可手术的患者，国际共识推荐司妥昔单抗用于治疗伴炎症表现的患者，有报道指出司妥昔单抗治疗为患者提供了完整手术切除的机会。
4.4 推荐意见
iMCD患者首选司妥昔单抗治疗，治疗有效者长期维持治疗直至疾病进展；重型患者可采取每周1次给药作为启动治疗（1类）。
手术不可切除的UCD患者可考虑采用司妥昔单抗治疗，如用于伴MCD样炎症状态的UCD（UCD-MIS）患者（2A类）。
5 司妥昔单抗在控制CAR-T治疗相关不良反应中的应用
5.1 作用机制
CRS和ICANS是CAR-T等免疫治疗相关的常见不良反应，有致命的风险。广义上也与其他系统性的细胞因子介导的炎症性疾病，如感染性休克、COVID-19等病原体感染的炎症反应相关。对不同靶点抗体的试验证实，IL-6是CRS的关键介质，抗IL-6治疗已成为CRS管理的主要方式。与已获批的治疗药物托珠单抗（抗IL-6受体单抗）相比，司妥昔单抗与IL-6靶点结合具有更高的亲和力，并且由于司妥昔单抗直接结合IL-6而非IL-6受体，给药后不会增加血液中IL-6水平，因此不增加神经不良反应的发生风险，可能比托珠单抗能更有效地控制CAR-T治疗相关的ICANS反应，特别是在预防CAR-T治疗后致命性神经不良反应方面值得期待。
5.2 临床研究
一项多中心真实世界队列研究纳入52例接受CAR-T治疗的患者，评估了司妥昔单抗对CAR-T治疗后CRS、ICANS的疗效，CRS改善患者的比例为86%，从开始治疗到首次缓解的中位时间为1.5 d（范围：0～18 d）；50%托珠单抗难治性CRS患者在司妥昔单抗治疗后CRS分级获得降级；ICANS改善患者的比例为68%，从开始治疗到首次缓解的中位时间为5 d（范围：1～40 d）；76%的激素难治性ICANS患者在司妥昔单抗治疗后得到改善；提示司妥昔单抗对CAR-T治疗后CRS和ICANS均有一定的疗效，包括难治性CRS和ICANS。一项进行中的前瞻性研究中期分析显示司妥昔单抗11 mg/kg可有效控制CRS和ICANS。
在COVID-19疫情期间，司妥昔单抗被更多用于CAR-T治疗后的CRS。一项研究回顾了135例CAR-T治疗的淋巴瘤和骨髓瘤患者，分别采用司妥昔单抗和托珠单抗一线治疗CRS，在两组治疗前CRS等级无明显差异的前提下，疗效无差别，提示司妥昔单抗可作为托珠单抗的有效替代药物。另有研究报道了1例复发难治MM患者应用双特异性抗体talquetamab（靶向GPRC5D和CD3）治疗后发生CRS合并ICANS，经司妥昔单抗治疗后得到有效控制。
5.3 推荐意见
司妥昔单抗可作为CAR-T治疗后CRS、ICANS的治疗选择，可作为托珠单抗的替代药物；对于发生ICANS的患者，司妥昔单抗的应用不增加神经不良反应发生风险，可能比托珠单抗更有效（2A类）。
6 司妥昔单抗在其他疾病中的应用探索
IL-6通路激活导致JAK/STAT通路的细胞内激活，从而产生炎性细胞因子；IL-6的异常产生在包括自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病等许多疾病的发病机制中至关重要，如IL-6已被证明是COVID-19相关细胞因子风暴和多器官衰竭的关键因素。而司妥昔单抗是第一个也是目前唯一获得我国国家药品监督管理局（NMPA）、美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）批准的抗IL-6抗体药物。
6.1 重症COVID-19
COVID-19疫情期间，司妥昔单抗在国外获批作为同情用药治疗COVID-19相关CRS。有研究分析了疫情早期接受司妥昔单抗治疗的COVID-19患者，证明司妥昔单抗是托珠单抗的有效替代药物，患者耐受性良好，可一线用于COVID-19肺炎。另一项队列研究（SISCO研究）评估了司妥昔单抗治疗有严重呼吸系统并发症的COVID-19患者效果，30例患者接受了司妥昔单抗联合最佳支持治疗，其中司妥昔单抗剂量11 mg/kg，首剂给药72 h后判断是否接受第2剂，对照队列仅接受最佳支持治疗；在有足够数据记录的患者中，司妥昔单抗治疗后CRP水平从基线到第5天持续下降，且在治疗7 d后维持低水平（CRP降低提示IL-6得到有效抑制）；司妥昔单抗治疗患者的30 d死亡率明显低于对照组。
6.2 其他肿瘤性疾病
一项安慰剂随机对照试验评估了司妥昔单抗（15 mg/kg）在延迟高危冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）向MM转变中的作用，司妥昔单抗组无进展生存呈更优趋势，两组安全性相当，提示司妥昔单抗可能延缓高危SMM的进展 。一项复发难治MM的Ⅱ期多中心研究显示，司妥昔单抗联合地塞米松治疗的临床获益率（≥最小缓解率）为28%。而采用司妥昔单抗联合RVD（来那度胺、硼替佐米、地塞米松）方案治疗初治MM患者的总体缓解率达90.9%。此外，也有司妥昔单抗成功治疗Rosai-Dorfman病（难治播散型）的报道。
在肾癌、前列腺癌、卵巢癌、结直肠癌等多种实体瘤中，也进行了一些司妥昔单抗的初步临床研究探索。在胆管癌、卵巢癌等相关研究中发现，肿瘤细胞高表达IL-6并进一步刺激细胞增殖，而司妥昔单抗在体内或体外实验中能阻断IL-6信号转导并抑制肿瘤细胞增殖，可能是一种潜在的治疗选择。
6.3 肿瘤恶病质
IL-6是某些肿瘤的生长因子，且与肿瘤恶病质相关。在两种由人类肿瘤诱导的恶病质动物模型中观察司妥昔单抗作用的研究显示，与对照组相比，司妥昔单抗治疗能显著缓解体质量降低甚至增加体质量，提示司妥昔单抗具有潜在的抗肿瘤恶病质作用。
6.4 推荐意见
司妥昔单抗在COVID-19相关CRS等炎症性疾病中具有一定应用价值（2A类）。在部分实体瘤及肿瘤恶病质的治疗中，司妥昔单抗联合治疗具有进一步探索的价值（2B类）。
7 总结
高质量的循证医学证据充分验证了司妥昔单抗在iMCD治疗中的效果和安全性，支持其作为iMCD的一线首选方案。在CRS、ICANS中，司妥昔单抗可直接与IL-6靶向结合，不增加神经系统不良反应发生风险，也具有独特的治疗价值。在其他IL-6参与的炎症性、肿瘤性疾病的治疗中，司妥昔单抗可能也具有一定探索价值，有望使更多患者获益。
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 司妥昔单抗中国专家推荐临床应用指导原则（2024年版）[J]. 白血病·淋巴瘤,2024,33(08)：449-455.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20240524-00072
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