中国国家癌症中心的统计数据显示，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，超过半数为绝经前患者[1]，这些患者肿瘤侵袭性更强，临床预后相对较差，同时对生活质量更为关注。而肺转移作为乳腺癌最为常见的转移类型之一[2]，可进一步增加患者的不良预后风险，相关数据表明仅局限肺部转移的乳腺癌患者中位生存期仅25个月[3]。综上，对于发生肺转移的绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者，治疗方案是否能兼顾疗效、实现长生存的同时取得生活质量的改善非常关键。令人鼓舞的是，MONALEESA-7研究[4-5]证实，CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌治疗，能够为绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来无进展生存（PFS）和总生存（OS）延长，其中肺转移亚组与总人群具有一致的 OS 优势；且研究同时也证实了瑞波西利能为患者带来生活质量改善。在此，江苏省人民医院李薇教授和南京医科大学第一附属医院卢蓉蓉医生分享了一例绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌病例，并特邀北京大学首钢医院莫雪莉教授进行专业点评。该病例为一位40岁绝经前乳腺癌患者，9年前曾接受过新辅助化疗，并成功完成了乳腺癌改良根治术，但不幸术后复发并出现肺转移。面对这一挑战，患者接受了卵巢功能抑制（OFS）+依西美坦+瑞波西利的治疗方案，并在治疗后取得了缓解，同时展现出良好的安全性和耐受性。
北京大学首钢医院乳腺疾病科主任医师
中国医药教育协会乳腺病专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副主任委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
北京医学会乳腺疾病分会专家委员会常委
北京抗癌协会家族遗传肿瘤专委会常委
江苏省人民医院肿瘤科
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
长江学术带乳腺联盟（YBCSG）副主任委员
江苏省研究型医院肿瘤分子靶向治疗专业委员会常委
江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
江苏省“科教强卫工程”青年人才美国南卡莱罗那大学医学院访问学者
南京医科大学第一附属医院 肿瘤学 硕士研究生
南京医科大学本科
中国抗癌协会会员
中国临床肿瘤学会会员
病例介绍
患者：女性，40岁。
主诉：左乳癌术后9年余，出现纵隔及两侧肺门多发肿大淋巴结，较前新发，考虑转移。
既往史：
乙肝病史，现恩替卡韦抗病毒治疗。血常规、肝功能基本正常，AFP正常。现口服多纳非尼治疗。
现病史：
2014年1月，患者发现左乳外下象限有一鸽蛋大小肿块，无胀痛，无乳头溢液及糜烂。
2014年7月17日我院行乳腺穿刺，病理示：（左乳）浸润性癌。免疫组化：ER（<10%+），PR（<10%+），Her2（++），Ki67（<5%+），FISH检测结果示：Her-2基因扩增。予以新辅助化疗，化疗方案：EC*4-TH*4-H（二周密集）。
2014年10月，行左乳腺癌改良根治术，术后病理诊断为浸润性导管癌，肿块大小3.5 cm*1.5cm*1.5cm，LN：3/9。术后辅以放疗，并应用OFS联合他莫昔芬进行内分泌治疗，持续了五年。2020年1月，因子宫内膜增厚，患者停止了内分泌治疗，定期复查。
2023年12月5日胸部CT平扫显示纵隔及两侧肺门多发肿大淋巴结，较前新发，考虑转移。
辅助检查：
2023年12月06日，乳腺多学科会诊影像评估：纵膈型肺癌可能，乳腺癌肺转移可能。
2023年12月12日，PET/CT：1、左乳癌术后改变；左侧锁骨窝、纵隔内上段气管旁、血管前间隙、气管前腔静脉后、主肺动脉窗、主动 脉弓旁、隆突下及双侧肺门、左侧内乳血管旁、肝胃间隙多发肿大淋巴结，FDG 代谢增高；左侧胸腔积液，左侧胸膜不均匀增厚，FDG 代谢增高；考虑左乳癌术后伴多发淋巴结转移、左侧胸膜转移可能。 2、两肺多发实性结节及磨玻璃结节，部分 FDG 代谢增高，部分转移可能，随诊复查。双侧胸腔积液，左侧为著伴左肺下叶膨胀不全。3、两肺慢性炎症改变；右侧腋下小淋巴结，FDG 代谢增高，考虑炎性淋巴结可能。4、口咽部淋巴环 FDG 代谢对称性增高，考虑炎性反应可能。5、右肾小结石。6、右侧髂骨内类圆形低密度节影，考虑良性病变可能。
2023年12月12日，头颅MR1.5T（平扫+增强）扫描：未见明显异常。
2023年12月19日，肺占位穿刺病理诊断为低分化癌；免疫组化：ER（90% 3+），PR （20% 2+~3+），Her-2（2+），Ki67（30%+），乳腺来源；FISH检测结果示：HER-2基因无扩增。
诊断：
左乳癌术后伴淋巴结、肺多发转移
治疗经过：
2024年1月1日起，给予患者OFS+依西美坦+瑞波西利治疗。
用药6周期后，纵膈及两侧肺门多发淋巴结影较前缩小（较大淋巴结短径由18mm缩小为7mm），疗效评估PR （图1）。
图1 患者治疗前后CT评价
在安全性方面，白细胞、中性粒细胞（图2）、ALT、AST水平多处于正常范围内，CA125及CA153虽有短暂升高，但后续显著降低至正常水平。
图2 治疗期间患者中性粒细胞水平变化
专家点评
本病例中的患者是一位40岁的绝经前女性，9年前因左乳癌接受了改良根治术，并在术前进行了新辅助化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗以及术后OFS+他莫昔芬辅助内分泌治疗5年。不幸的是，患者仍在术后9年出现了肺部转移。尽管该患者治疗前分期及新辅助治疗评效不详，但患者发病时为年轻女性，术后分期为ypT2N1M0，未行后续强化内分泌治疗，且鉴于当时医学所限，没有接受抗HER2双靶及后续强化治疗，可能是患者复发转移的主要因素之一。
患者的乳腺癌原发灶及肺转移灶分子分型存在时空异质性，肺转移灶为HR阳性/Her-2阴性。针对该类转移性乳腺癌患者，选择一线治疗方案时需综合考虑肿瘤原发灶与转移灶的激素受体状态及HER2状态、患者无病生存时间（DFS）、既往治疗史和耐受性以及绝经状态等多个因素。此外，由于年轻的乳腺癌患者往往是家庭和社会的中坚力量，承担着重要的家庭角色和社会责任，对尽快回归家庭、重返工作具有迫切需求。因此，理想的治疗方案不仅应关注肿瘤本身，关注抗肿瘤治疗疗效上的获益，其对患者生活质量带来的影响同样需予以重视。只有这样才能真正做到以人为本，基于患者的实际需求，全方位提升患者获益。
《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》是我国临床实践之准绳，其在2024年最新版本[6] 中对于HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗的推荐中特别强调了CDK4/6抑制剂的重要性。鉴于目前我国可及的4种CDK4/6抑制剂均在其关键研究中取得了可喜结果且均已纳入医保的现实，新版指南在I级推荐中不再区分不同的CDK4/6抑制剂，而是强调了个体化选择——比如，可根据患者的既往治疗获益情况、不良反应耐受等因素，个性化选择最适合患者的治疗方案。
CDK4/6抑制剂的问世开启了HR+晚期乳腺癌内分泌联合靶向治疗的新时代，此后，包括瑞波西利、阿贝西利、哌柏西利等在内的CDK4/6抑制剂深入该领域进行探索。然而，多年以来，CDK4/6抑制剂相关的临床研究主要围绕绝经后的患者人群展开，为了进一步探讨CDK4/6抑制剂对绝经前患者群体的获益，仅纳入绝经前/围绝经期乳腺癌患者的MONALEESA-7研究顺应而生，充分证实了瑞波西利对这一特殊群体的获益——MONALEESA-7研究的最终OS分析显示，接受瑞波西利联合内分泌治疗的患者，中位OS达到了58.7个月，相较于安慰剂组延长了10.7个月，降低了24%的死亡风险（HR=0.76，95% CI 0.61-0.96，图3）[4]。除了OS获益，瑞波西利联合内分泌治疗组对比安慰剂联合内分泌治疗组中位无进展生存期（mPFS）也延长了10.8个月[23.8个月vs 13.0个月（HR=0.553；95%CI：0.441-0.694；P<0.0001）] [5]。
而在健康相关生活质量（HRQOL）方面，MONALEESA-7研究同样为我们交付了满意的答卷。该研究通过QLQ-C30和EQ-5D-5L问卷评估的健康相关生活质量（HRQOL）结果[7]表明，瑞波西利治疗的患者相比单纯内分泌治疗的患者，更晚经历生活质量的恶化（图4）。
实际上，在我国获批的4种CDK4/6抑制剂中，瑞波西利是唯一获得欧洲肿瘤内科学会临床获益量表（ESMO-MCBS）满分评分的CDK4/6抑制剂。也就是说，瑞波西利在提供疗效的同时，同时能兼顾患者对生活质量的需求，实现双重获益，这无疑给绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌的患者带来了新的希望。
并且，MONALEESA-7研究提示，瑞波西利治疗延长了患者首次后续化疗时间（TFSC）和第二次无进展生存期（PFS2）的时间[4]。这些结果表明，对于该患者群体而言，瑞波西利不仅在一线治疗中显示出卓越疗效，且其治疗优势还扩展到了后续治疗阶段[4]。此外，鉴于化疗较强的潜在毒副作用，推迟患者接受化疗的时间对于减轻治疗对患者日常生活质量的影响同样大有裨益。
针对该患者肺转移的疾病特征，MONALEESA-7研究中针对亚组的探索性分析同样提示，肺转移亚组与总人群具有一致的 OS获益[HR 0.798（0.515-1.238）] [4]。
表1 MONALEESA-7研究亚组mOS获益情况
本病例中，结合患者肺转移灶的分子特征及较长的DFS，自2024年1月1日起接受了OFS+依西美坦+瑞波西利的治疗方案。治疗3个月及6个月时的复查胸部CT显示，肺部病灶在大小和数量上均有减少。在安全性方面，患者的血液学指标和肝功能指标多处于正常范围内，肿瘤标志物CA125及CA153虽有短暂升高，但后续显著降低至正常水平。后续应密切观察患者疾病进展情况，必要时再次活检了解肿瘤分子分型的改变，及时调整治疗方案。
一言概之，本病例治疗方案的选择既符合当下的指南推荐，又充分结合了患者的个体情况，考虑到了患者多元化的治疗需求。据《中国晚期HR+/HER2-乳腺癌患者疾病负担与生活质量调研白皮书》调研结果，我国绝经前患者总体生活质量评分以及躯体功能、社会功能和角色功能等细分的具体维度均劣于绝经后患者。而MONALEESA-7研究仍然是迄今为止唯一一项专门针对绝经前或围绝经期的HR+/HER2-晚期女性乳腺癌患者的CDK4/6抑制剂的试验，其中针对肺转移亚组呈现的获益更为该病例提供了坚实循证依据。该病例中对瑞波西利的引入，相信将从多层维度满足患者的需求，助力患者更快地重返家庭与职场，回归曾经的生活，真正体现治疗的意义与价值。
[1]CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性人表皮生长因子受体2阴性乳腺癌临床应用专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(12):1003-1017.
[2] Jiuwei Cui, et al.Front Surg. 2023 Feb 21:10:1025287. doi: 10.3389/fsurg.2023.1025287.
[3]Int J Mol Sci. 2019 May 8;20(9):2272.
[4]Lu YS, et al. Clin Cancer Res. 2022;28(5):851-859.
[5] Tripathy D, wt al. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):904-915.
[6]《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024版》.
[7]Harbeck N, et al. Ther Adv Med Oncol. 2020 Jul 26;12:1758835920943065.
审批码KIS0031428-74151，有效期为2024-09-19至2025-09-18，资料过期，视同作废
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