急性髓系白血病（AML）是一种具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤，是成人中最常见的急性白血病类型，约占成人白血病的70%。在我国AML发病率为3.4/10万人，并呈逐年上升趋势，多见于65岁以上患者。塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂。目前，塞利尼索已在AML细胞和异种移植动物模型中表现出显著的疗效。临床前试验表明，塞利尼索可以靶向白血病起始细胞（LICs），显著降低LICs数量，从而显示良好的抗白血病活性。此外，鉴于塞利尼索的独特作用机制，当其与各种抗白血病的化疗药物联用时具有协同增效的作用。本期由山东中医药大学附属医院刘月莉医生分享一例由原发性骨髓纤维化（PMF）转化为AML后在治疗过程中诊断为肺腺癌的病例的治疗体会，并邀请山东中医药大学附属医院刘朝霞教授进行点评。
硕士研究生
山东中医药大学附属医院血液病科医师
参与多项省级、国家级课题研究
2020年EHA收录poster1篇
山东中医药大学附属医院血液病科
毕业于山东中医学院少年班，全国第三批名老中医学术经验继承人
山东中医药学会骨髓衰竭性疾病专业委员会主任委员
中国中西医结合学会血液病专业委员会委员及骨髓瘤工作组委员
中华中医药学会血液病分会委员
世界中联血液病专业委员会第二届理事会理事
山东省抗癌学会血液肿瘤MPN学组副组长
山东省医师协会血液病专业委员会委员
山东中西医结合学会血液病专业委员会委员
病例简介
患者女，55岁，2023年1月3日因“发现血小板升高8年余”至山东中医药大学附属医院就诊。患者既往有慢性乙肝病史10年，肝硬化半年余，子宫及一侧附件切除术史（子宫肌瘤）10余年。此外，患者于2014年确诊原发性骨髓纤维化（PMF），前期经羟基脲、干扰素等药物治疗后病情保持稳定。
既往治疗史
2022年9月，患者因“面黄、乏力”在外院复查骨髓（表1），并接受了芦可替尼、达那唑、沙利度胺等多种药物治疗；
表1. 既往骨髓象报告结果
2022年11月查体：重度贫血貌，肝肋下未及，脾左肋下8cm，质硬，无压痛；
血常规：WBC 15.26×109/L， N 7.78×109/L， Hb 54g/L， PLT 422×109/L；
血片：原始细胞6%；
LDH：2500 U/L；
MPN10评分：42分；
诊断为PMF（DIPSS 4分，中危-2）。
2022年11月，患者接受芦可替尼（20mg po Bid）+阿扎胞苷（100mg ih d1-7）治疗；
2022年12月，患者在当地医院接受阿扎胞苷+半量CAG方案治疗1周期，但疗效有限。
辅助检查
2023年1月3日至山东中医药大学附属医院寻求进一步诊治；
血常规：WBC 6.73×109/L，N 2.56×109/L， Hb 72g/L，PLT 257×109/L；
血片：原始细胞13%；
影像检查：CT提示肺占位（图1）；B超结果示脾厚79mm，长径约270mm；
专科检查
骨髓形态学：原始细胞21%；
免疫分型：髓系原始细胞32.7%；
CALR突变阳性：31.4%；
ASXL1突变阳性：42.7%；
染色体核型分析：正常；
MPN10评分量表：50分；
临床诊断
AML（PMF转化，CALR+，ASXL1+）；
治疗经过
2023年1月9日至2023年3月17日，患者接受塞利尼索（40mg po qw）+阿扎胞苷（100mg ih d1-7）+芦可替尼（20mg po Bid）+HA方案（H 2mg d1-5， Ara-C 100mg d1-5）治疗，每28天为1个疗程，共2个疗程；
2个疗程治疗后，影像学复查显示脾脏明显缩小，LDH由原来的2500 U/L下降至1142 U/L，骨髓评估未缓解，但MPN10评分降至16分，临床症状明显改善。
后续调整治疗方案，予以患者塞利尼索（40mg po qw）+维奈克拉（d1 100mg，d2 200mg，d3-15 400mg po qd）+阿扎胞苷（100mg d1-7）+芦可替尼（20mg po Bid）+高三尖杉酯碱（2mg d1-5）方案治疗，共2个疗程；
治疗1个疗程后患者脱离输血，复查示脾脏进一步缩小，血常规指标趋于稳定。
2023年9月，患者出现严重胸腔积液，完善检查后诊断为肺腺癌，遂予患者口服甲磺酸阿美替尼治疗，胸腔注射顺铂+地塞米松。
至2024年6月13日复查时，患者病情得到有效控制，血象平稳，骨髓状态稳定，胸腔积液得到良好控制，生活质量显著提升。
疗效评估为完全缓解（CR）。
刘月莉医生解析
本例为一位55岁女性患者，PMF向AML转化至今已有一年半的时间。此外，患者还合并有肺腺癌、慢性乙型病毒性肝炎及肝硬化，这一复杂的病情使得治疗难度显著增加，预后显得尤为严峻。然而，通过接受塞利尼索与靶向药物、去甲基化治疗及化疗药物的联合方案治疗，患者成功摆脱了输血依赖，疾病状态得到了有效控制。尤为值得一提的是，在整个治疗过程中，患者并未出现显著的不良反应，肝肾功能保持良好，生活质量得到了显著提升，生存状况也明显受益。
刘朝霞教授点评
该病例为一例由PMF进展为AML并在治疗过程中诊断为肺腺癌的患者。既往患者已接受过抗PMF治疗，包括JAK 抑制剂芦可替尼、羟基脲、干扰素等多种药物。然而，随着疾病的进展，患者出现了外周血和骨髓中原始细胞数量的显著增加，经骨髓评估确诊为AML。进一步分子遗传学检测提示，患者存在MPN相关驱动基因突变，并伴有提示预后不良的非驱动基因突变，如ASXL1突变。
在治疗策略上，我们依据AML的标准治疗流程，选用去甲基化药物联合化疗药物以及BCL-2抑制剂维奈克拉，并继续应用芦可替尼进行诱导治疗。尽管治疗后患者的脾肿大症状得到显著缓解，脾脏体积缩小，但骨髓评估显示未实现CR，因此，我们面临的关键决策是下一步治疗方案的选择。
塞利尼索作为全球首个口服选择性核输出蛋白抑制剂，通过抑制XPO1的功能，促进肿瘤抑制蛋白在细胞核内的积累，降低细胞质内致癌蛋白水平，从而发挥抗肿瘤作用。研究表明，塞利尼索能够与多种抗AML药物产生协同增效作用，包括阿糖胞苷、伊达比星、地西他滨、阿扎胞苷、BCL-2抑制剂和FLT3抑制剂等。
后续在为该患者制定新的治疗方案时，我们采用了塞利尼索联合 BCL-2 抑制剂和阿扎胞苷的治疗方案，并继续使用芦可替尼。治疗结果令人鼓舞，患者的临床症状和生活质量均得到显著改善，脾肿大和输血依赖问题得到有效控制。然而，患者在初次就诊时被发现存在左下肺占位，随访发现占位增大并伴有胸腔积液，进一步细胞学检查确诊为肺腺癌，表明患者同时患有两种原发性肿瘤。鉴于患者的体质不适合接受放疗或针对肺癌的化疗，我们在塞利尼索联合方案的基础上引入第三代TKI药物阿美替尼。最终，患者的肺癌和AML均得到了有效控制，疗效评估显示达到CR。
总体而言，塞利尼索在血液恶性肿瘤的治疗中显示出与其他多种药物的协同增效的作用，并为高危或者复发/难治AML患者提供了新的治疗选择，同时在实体瘤患者中也显示出潜在的临床治疗潜力。
责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：TanRongbing
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