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【直抒胸臆】薛继军教授：Meta分析提示MPR率与长期生存获益显著相关，新辅助免疫联合化疗MPR率更高

09月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗如今已经成为了驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗策略，并逐渐开始深入探索在更早期患者中的应用。其中，新辅助免疫治疗在早期可手术NSCLC中为患者带来的病理完全缓解（pCR）率或主要病理缓解（MPR）是否可转化为无事件生存期（EFS）或总生存期（OS）等长期获益，仍然未能达成一致。近日，一项发表于International Journal of Surgery（IF=12.5）的Meta分析尝试探索了新辅助免疫治疗中MPR与长期生存指标之间的关系^[1]，以评估MPR是否可作为临床研究替代终点。【肿瘤资讯】特邀甘肃省肿瘤医院薛继军教授进行点评。

研究背景

外科手术是早期和局部晚期NSCLC治疗的主要手段。然而即使是早期的NSCLC患者，也有约30-55%在进行根治性切除后出现复发，甚至死于疾病进展^[2-4]。

此前，一项关于NSCLC的荟萃分析显示^[5]，新辅助化疗可以提高约5%的5年生存率，随着免疫治疗时代的开启，新辅助免疫治疗在临床研究中显示出更高的病理缓解率^[6]。在CheckMate-816试验中，新辅助纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗，为患者带来了具有统计学意义的无事件生存（EFS）改善，并取得了更好的病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解（MPR）率^[7]。

尽管总生存期（OS）才是临床金标准，但MPR作为评估新辅助治疗疗效的替代终点如今已经得到广泛使用。Weissferdt等人分析了2008年至2012年期间接受新辅助化疗后进行完全手术切除的151名NSCLC患者数据^[8]，结果显示，MPR与多变量分析中的长期OS相关（HR=2.68，P=0.01）。Hellman等人也提出^[9]，MPR与OS的改善密切相关。然而在免疫治疗时代，MPR可转化为OS的价值尚未得到循证医学证据支持。基于此，研究者开展了系统回顾和荟萃分析，以评估MPR作为新辅助免疫治疗后OS的替代指标的有效性。

研究方法

研究者在MEDLINE、CENTRAL、EMBASE、美国癌症研究协会（AACR）、欧洲肺癌大会（ELCC）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国放射肿瘤学会（ASTRO）和国际肺癌研究协会（IASLC）年会的会议记录中截止到2022年10月12日前已发表的文章进行了系统文献回顾。纳入研究标准为可切除的I-III期NSCLC，在切除前使用了新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs），包括PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂，并允许使用其他形式/方式的新辅助和/或辅助治疗。根据异质性(I2)，统计学使用了Mantel-Haenszel固定效应或随机效应模型。

研究结果

总计53篇文章符合本次荟萃分析的标准，包括7项随机试验、29项前瞻性非随机试验和17项回顾性研究。其中有9项研究是新辅助免疫联合化疗（nCIT）与单独使用新辅助化疗（nCT）之间的比较。研究中最常见的患者分期为III期，接受ICIs治疗的最常见治疗周期为2-4个。

新辅助免疫治疗的MPR率

对53项研究的56个MPR数据进行汇总分析后，估计的汇总MPR率为53.8%（95% CI 47.0–59.6%，95% PI 16.9–88.4%；I2=88% 95% CI 85–90%；τ=0.20， 95% CI 0.16–0.25）。

在可用数据中，共有8项（5项前瞻性和3项回顾性）研究对比了nCIT与单独使用nCT的MPR率。对比nCT，接受nCIT的患者与更高的MPR率相关，OR值为6.19（95% CI 4.39–8.74，P<0.00001）。没有显著的异质性。

图1 新辅助免疫联合化疗（nCIT）与标准新辅助化疗（nCT）之间MPR的汇总分析

MPR与生存结果之间的相关性

研究者探讨了是否可以将MPR作为生存指标。结果表明，分别有6项研究和4项研究分析了MPR对DFS/PFS/EFS和OS的影响。总体看来，达到MPR的DFS/PFS/EFS总体HR为0.28（95% CI: 0.10–0.79， P=0.02），提示MPR与DFS/PFS/EFS之间存在统计学上显著的相关性；OS的总体HR为0.80（95% CI: 0.72–0.88， P<0.0001），表明MPR与OS之间同样存在统计学上显著的相关性。

图2 MPR与PFS/EFS/DFS或OS之间的关联

此外，尽管只有少数研究报告了MPR与ORR之间的关系（n=17），但结果具有统计学意义，且均无异质性。MPR与ORR的OR为6.21（95% CI 3.71–9.16， P<0.00001）。

MPR预测因素

研究者还评估了潜在的新辅助免疫治疗MPR预测因素，包括PD-L1表达、组织学和临床分期。10项研究报告了按PD-L1 TPS划分的MPR率，提示PD-L1 TPS≥1%的患者更有可能实现MPR（OR 2.21， 95% CI 1.28–3.82， P=0.004）；8项研究报告了按临床分期（III期与I/II期）划分的MPR率，提示III期患者更有可能实现MPR（OR 1.66， 95% CI 1.02–2.70， P=0.04）；组织学类型（鳞癌与非鳞癌）则与MPR率无显著关联。上述所有参数均无异质性。

研究结论

这项系统评价和荟萃分析的结果表明，新辅助免疫联合化疗在NSCLC患者中实现了更高的MPR率，而且MPR的提高可能与更多的生存获益相关，提示可将MPR作为评估新辅助免疫治疗的生存替代终点。未来，这一结论需要在更多的随机临床研究中进一步验证。

专家点评

薛继军

甘肃省肿瘤医院胸外一科副主任

中国心胸血管麻醉分会疼痛专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤MDT专业委员会委员
中国抗癌协会食管癌整合防筛专委会委员
亚洲胸外科医师协会（ASTS）会员
南方肿瘤临床研究协会肺癌专委会委员
甘肃省营养学会肿瘤营养与慢病控制分会副主任委员
甘肃省营养学会肿瘤营养分会常委
甘肃省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会常委
甘肃省抗癌协会小细胞肺癌专业委员会常委
甘肃省抗癌协会食管癌专业委员会委员
甘肃省抗癌协会肺癌专业委员会委员
甘肃省卫健委省级医疗应急专家
甘肃省科技协会胸部肿瘤外科科普专家
甘肃省肿瘤质控中心秘书

新辅助治疗在缩瘤、降期方面的临床价值已经获得普遍认可，随着免疫治疗在新辅助治疗中的探索不断取得积极成果，越来越多的研究者开始关注新辅助免疫治疗为患者带来的长期获益情况。此前，MPR作为临床研究替代终点的价值已经得到肯定，然而MPR与OS等长期生存指标之间的关系还未能完全确定，本次Meta进一步提示了新辅助免疫联合化疗带来的高MPR率以及其转化而成的长期生存获益。

研究结果提示，MPR与EFS/PFS/DFS/OS之间均存在显著相关性，进一步提示了其作为新辅助治疗临床研究替代终点的可行性。此外，研究还初步探索了一些MPR预测因素，包括临床分期、PD-L1表达状态与组织学类型，结果显示PD-L1 TPS≥1%的患者以及III期患者更容易从新辅助免疫联合化疗中达到MPR。未来这一方向仍然需要深入的探索，通过生物标志物筛选出新辅助免疫治疗的获益人群可以进一步提高患者获益。

当然，需要注意的是，本次Meta分析也存在着局限性，目前对于MPR的评估尚未形成标准，不同的研究中对MPR的判断也存在细微差异，例如CheckMate-816研究中对MPR的评估还包括了淋巴结。因此，尽管本次Meta分析提示了MPR与长期生存指标之间的相关性，但该结果仍需在未来的前瞻性研究中进一步验证。

参考文献

[1] Chen, Yujia et al. Does major pathological response after neoadjuvant Immunotherapy in resectable nonsmall-cell lung cancers predict prognosis? A systematic review and meta-analysis. International Journal of Surgery 109(9):p 2794-2807, September 2023.
[2] al-Kattan K, Sepsas E, Fountain SW, et al. Disease recurrence after resection for stage I lung cancer. Eur J Cardiothorac Surg 1997;12:380–384.
[3] Hoffman PC, Mauer AM, Vokes EE. Lung cancer. Lancet 2000;355:479–485.
[4] Carnio S, Novello S, Papotti M, et al. Prognostic and predictive biomarkers in early stage non-small cell lung cancer: tumor based approaches including gene signatures. Transl Lung Cancer Res 2013;2:372–381.
[5] Gilligan D, Nicolson M, Smith I, et al. Preoperative chemotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer: results of the MRC LU22/NVALT 2/EORTC 08012 multicentrerandomised trial and update of systematic review. Lancet 2007;369:1929–1937.
[6] Gutierrez-Sainz L, Cruz-Castellanos P, Higuera O, et al. Neoadjuvant chemoimmunotherapy in patients with resectable non-small cell lung cancer. Curr Treat Options Oncol 2021;22:91.
[7] Forde PM, Spicer J, Lu S, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable lung cancer. N Engl J Med 2022;386:1973–1985.
[8] Weissferdt A, Pataer A, Vaporciyan AA, et al. Agreement on major pathological response in nsclc patients receiving neoadjuvant chemotherapy. Clin Lung Cancer 2020;21:341–348.
[9] Hellmann MD, Chaft JE, William WN Jr, et al. Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint. Lancet Oncol 2014;15:e42–e50.

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审批编号：CN-143496
过期日期：2024-12-10

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

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