HER2靶点如今是实体瘤治疗中的热门靶点，已在多个瘤种中已取得了令人瞩目的研究结果。在肺癌领域，目前FDA已批准德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）用于HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的后线治疗；亦批准了德曲妥珠单抗用于HER2过表达实体瘤的后线治疗。在精准治疗新时代，深入了解HER2生物学功能，为临床实践中HER2变异的检测和临床治疗提供更多依据和信息。
【肿瘤资讯-HER2学社】第六期特邀中山大学孙逸仙纪念医院欧阳能太教授深入解析HER2的生物学特征。
细胞分子诊断中心教授
中国抗癌协会肿瘤基因诊断专委会 常委
中国抗癌协会肿瘤标志专委会 常委
中国医学装备协会基因检测分会 常委
HER2基因的致癌作用机制
原癌基因ERBB2发现于20世纪80年代中期，位于人类17号染色体长臂（17q11.2-q12）。人类表皮生长因子受体2（HER2）是一种185kDa的跨膜糖蛋白，属于1型跨膜生长因子受体家族，该家族由HER1（EGFR/ERBB1），HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3） 和HER4 （ERBB4）组成，每个受体由胞外配体结构域（ECD）、α-螺旋跨膜结构域（TM）和细胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）三部分组成。在特定条件下，配体与受体细胞外结构域结合，可导致HER蛋白受体的同源或异源二聚化，随后细胞内酪氨酸残基发生磷酸化而启动MAPK、PI3K/AKT、PKC和STAT等下游信号通路，进而可能导致肿瘤细胞的增殖、分化和侵袭。
值得注意的是，HER2与其家族成员具有结构同源性，但不同之处是目前尚未发现HER2的直接配体。HER2能保持其活性构象，使连续二聚化成为可能。另外，HER2表现为内化和降解的减少，从而能在细胞膜上保持长期活化。而HER3缺乏内在酪氨酸激酶活性，只能与其他HER受体形成异源二聚体，HER2/HER3异源二聚体在相互作用强度、配体诱导的酪氨酸磷酸化和激活下游信号传导方面是最有效的[1]。另外，HER2优异的异源二聚化能力，结合其独特的基础酪氨酸激酶活性，赋予了HER2在激活信号转导通路方面的关键功能。因此当HER2功能异常时，将发挥重要的致癌作用。
图1 NSCLC中HER2靶向疗法作用机制示意图
HER2变异的类型及在不同瘤种中的
差异与相关性
HER2变异发生率：
NSCLC中HER2基因突变、HER2基因扩增和HER2蛋白过表达三种变异形式，均可能导致下游MAPK、PI3K/Akt、Jak-STAT信号通路的激活。NSCLC中HER2突变、HER2扩增和HER2过表达在不同人群中的发生率分别为1-3%、1.4-22%、7.7-23%，三者在中国人群中的发生率分别为2-4%、1.7%、15.4%[2-5]。
不同变异类型的特点与差异：
HER2突变
HER2突变包括胞外配体结构域（ECD）、α-螺旋跨膜结构域（TM）和细胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）的异质性改变。HER2遗传多样性低，与女性、从不吸烟、腺癌组织学类型和脑转移相关。HER2突变主要发生在细胞内酪氨酸激酶结构域（TKD）中，能诱导ATP结合口袋的构象变化，从而增加酪氨酸激酶活性并诱导PI3K/AKt和MEK致癌信号通路的激活。由于缺乏有效的靶向治疗药物，HER2突变NSCLC患者的预后相比EGFR突变或ALK融合患者更差。早期研究显示，HER2突变常与其他致癌驱动因子相互排斥，但随着NGS的广泛应用，临床上发现HER2突变可伴随EGFR突变、ALK重排、ROS重排同时发生。
HER2过表达
HER2过表达的潜在致癌机制尚不完全明确，但细胞表面HER2蛋白的增加会增强含HER2异源二聚体的形成，从而改变细胞极性和粘附并激活相关致癌信号传导通路[8]。过表达的机制还可归因于染色体复制和多体性（HER2基因拷贝数高于5或6，但HER2/CEP17比值＜2）。HER2过表达与较差的生存期相关，但可能的原因还有对放化疗的耐药性，目前研究结果不完全一致，仍需要更多探索。HER2过表达在高分化腺癌中更常见，由于应用方法、不同研究的患者人群和HER2阳性定义的不同，HER2过表达的鉴别仍存在争议。
HER2扩增
与乳腺癌不同的是，NSCLC中HER2扩增的发生率较低，在未接受靶向治疗的NSCLC中，HER2扩增也是主要的致癌驱动因素；而HER2扩增可能是EGFR-TKI的获得性耐药机制。研究显示，HER2扩增能增加NSCLC细胞的侵袭能力；且不依赖于配体，可组成性激活HER2和EGFR[6]。HER2扩增与胸膜浸润、从不吸烟和女性等因素密切相关，目前而言其预后意义尚不明确[7]。
HER2扩增的定义来源于乳腺癌领域，通常被定义为HER2基因扩增拷贝数与着丝粒的比值（HER2/CEP比值≥2）和/或基因拷贝数>6。必须注意的是，目前临床上其他临界值也在使用中，因此导致不同研究间HER2扩增定义的不同。
HER2热点突变、基因组特征与肿瘤微环境
热点突变：
HER2最常见的突变发生于20号外显子的框内插入突变，是在密码子775- A775_G776insYVMA处12个碱基的重复插入，可能影响激酶结构域的αC-B4环，其次为G776 delinsVC、G778_P780insGSP。20号外显子YVMA突变尤其与脑转移的发生率高和化疗疗效差相关[9]。
HER2 20号外显子插入与EGFR 20号外显子插入突变在结构具有同源性，并影响相同的结构区域：770-774残基处的αC-螺旋和包含残基775-783的环区。与EGFR相似，HER2活性受αC-螺旋调控，αC-螺旋在无活性外向构象和活性内向构象之间切换。与不发生HER2信号传导通路相比，HER2 20号外显子插入突变表现出信号转导通路放大、EGFR磷酸化、细胞增殖和侵袭性增加的特点。
一项在中国开展的回顾性研究发现，HER2突变包含47 种突变亚型，最常发生在酪氨酸激酶结构域（TKD）（80.1%），包括发生在20号外显子（76.2%）、19外显子（3.0%） 和21外显子（1.2%）的突变，可见20号外显子突变最常见[10]。
HER2 突变最常见位点包括：Y772_A775dup（55.0%, 371/674）、G776delinsVC （8.3%，56/674）、S310F （7.7%，52/674）、G778_P780dup （5.6%，38/674）、V659E（4.1%，28/674）、L755P（1.9%，13/674）。
图2 NSCLC中HER2热点突变
基因组特征与肿瘤微环境：
携带HER2 20号外显子插入突变NSCLC的全外显子组测序显示，此类患者肿瘤突变负荷（TMB）较低，共突变少，与EGFR突变NSCLC的特点类似。其他非20号外显子插入突变显示出与EGFR野生型NSCLC相似的特征，TMB水平相对较高、共改变突变较多、和吸烟相关的突变特征[11,12]。
HER2突变NSCLC具有非炎性肿瘤微环境，与PD-L1高表达发生率低、中位TMB较低相关。临床前研究显示，HER2突变NSCLC可抑制调控先天免疫机制的cCAS-STING通路，以阻滞TBK1- STING信号传导。总之，诸多特征导致了HER2突变NSCLC的免疫“冷”环境。
HER2突变是NSCLC新兴靶点，
具有重要临床价值
图3 肺癌的可用靶点及发展
肺癌的精准治疗发展至今，已有多种驱动基因突变已有可及靶向治疗药物可用。2022年8月，FDA加速批准德曲妥珠单抗用于HER2 激活突变、不可切除或转移性NSCLC的后线治疗，因此德曲妥珠单抗成为肺癌领域首款获得FDA批准的ADC药物；且德曲妥珠单抗用于HER2突变晚期NSCLC的后线治疗目前是NCCN指南（2A类推荐）和CSCO指南（II级推荐）的重要治疗推荐。HER2突变作为NSCLC治疗领域具有重要临床价值的生物标志物，目前已有可及药物可用，期待德曲妥珠单抗在中国的上市。
总结
HER2变异在不同瘤种中具有不同的生物学作用机制，HER2独特的结构是其发挥致癌作用的关键。NSCLC中HER2 20号外显子插入突变是最常见的突变类型，可能与化疗疗效差、脑转移相关，且HER2突变NSCLC属于非炎性肿瘤微环境（冷肿瘤），这可能是此类患者免疫疗效不佳的原因之一。令人鼓舞的是，随着新型药物和精准治疗的快速发展，目前已有HER2 ADC德曲妥珠单抗获得FDA批准，期待德曲妥珠单抗早日在中国的获批上市，以造福更多中国患者。
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