首页 > 文章详情

全力治愈 | 聂建云教授：从未被满足的需求出发，探讨HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗

09月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是常见的女性恶性肿瘤，对于激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体-2阴性（HER2-）乳腺癌，辅助内分泌治疗能显著降低患者复发风险。然而，在完成5年的标准辅助内分泌治疗后，患者的疾病复发风险仍然存在，乳腺癌相关死亡率也依然较高。有数据表明¹，II-III期HR+乳腺癌患者10年远处复发风险最高达41%。为进一步改善患者预后，提高生存获益，包括延长内分泌治疗时间以及在标准内分泌治疗的前2-3年联合CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）辅助强化治疗是近年来的重点关注方向。【肿瘤资讯】特邀云南省肿瘤医院聂建云教授针对HR+早期乳腺癌辅助强化治疗的相关话题发表真知灼见。

聂建云

博士，主任医师，博士研究生导师

博士，主任医师，博士研究生导师
加拿大麦吉尔大学博士后
云南省肿瘤医院昆明医科大学第三附属医院副院长
“云南省有突出贡献优秀专业技术人才”（“省突”）津贴获得者
云南省学术和技术带头人
云南省高层次人才医学学科带头人
云南省兴滇英才计划——云岭名医
中国抗癌协会青年理事
中国医院协会理事
中国CSCO乳腺癌专家委员会常务委员
中国CSCO患者教育专家委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会乳腺学组副主任委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
云南省医师协会乳腺癌专业委员会主任委员
云南省医院协会副会长
云南省细胞生物学会副理事长

延长辅助内分泌治疗可改善部分患者治疗获益，但延长时长、不良反应以及依从性影响该方案的临床应用

延长内分泌治疗是指在他莫昔芬（TAM）或芳香化酶抑制剂（AI）治疗5年的基础上，进一步增加内分泌治疗的时长。然而，如何延长、延长多久目前尚存争议。ATLAS、aTTom、MA.17、MA.17R、NSABP B14、NSABP-B33、DATA及IDEAL研究等在接受不同基础方案、不同经期状态、不同淋巴结状态的HR+患者中对延长时间（如2、3或5年）、延长方案（如继续服用TAM或AI、由TAM转AI）进行了探索，但即便是相似的试验设计，结果也有所差异²。

图片1.png 图1. 延长辅助内分泌治疗的研究概况

早期如NSABP B-14研究³未能证明延续TAM至5年以上可使得患者获益。随后ATLAS研究⁴显示，延长TAM 5年治疗可使复发风险显著降低3.7％（21.4％ vs.25.1％，P＝0.002），死亡率显著降低2.8％（12.2％ vs.15％，P＝0.01）。但当TAM治疗结束时，两组患者的复发率差异无统计学意义。并且当随访至治疗结束后10-15年期间，TAM继续治疗组女性的乳腺癌复发率和死亡率都较对照组更低。在类似设计的aTTom研究⁵中，在中位8.9年的随访中，TAM治疗10年组对比5年组的无病间隔（DFI）绝对获益为3.8％，乳腺癌的复发率绝对减少2.6％（16.7％ vs.19.3％，P＝0.003）。

MA.17⁶是一项评估5年TAM治疗后序贯使用来曲唑治疗效果的研究，4年随访结果显示，来曲唑组和安慰剂组的DFS分别为93％和87％，而对侧乳腺癌的发生率仅仅改善了0.18％（0.30％ vs.0.48％）。NSABP-B33试验⁷采用了与MA.17类似的试验设计，结果表明5年TAM治疗后延长使用依西美坦治疗5年的无复发生存（RFS）率绝对改善2.0％（94％ vs. 96％），具有统计学意义。

DATA研究⁸将接受2-3年辅助TAM治疗的绝经后患者随机分为3年或6年阿那曲唑治疗，但未能显示治疗组之间的DFS有统计学差异。在IDEAL研究⁹中，患者在完成5年的辅助内分泌治疗（TAM或AI）后被随机分配至2.5年或5年的来曲唑延长治疗组。结果显示，接受5年来曲唑延长治疗的患者发生第二原发性乳腺癌的风险显着降低，而DFS或OS没有统计学差异。并且延长治疗2.5年或5年的患者中，35%因不良反应提前中断治疗。

MA.17R研究¹⁰研究结果表明，在5年的AI治疗后继续5年的来曲唑治疗，可以提高4％的DFS率（95％vs.91％）、减少1.8％（1.4％vs.3.2％）的对侧乳腺癌发生率，但延长来曲唑治疗并没有带来OS改善。NSABPB-42研究采取了类似的实验设计，将接受过5年AI治疗以及进行过至多3年TAM治疗并序贯使用AI治疗的乳腺癌患者纳入研究，随机分为5年来曲唑治疗组和安慰剂组。然而，研究的5年随访数据并未显示出延长治疗组的明显优势¹¹。并且10年随访结果的OS未见显著改善¹²。

总体而言，从当前的研究成果来看，延长内分泌治疗在延长方案、延长时长等方面仍存在争议，2023年SGBCC专家投票也尚未针对延长时长达成共识¹³。并且延长治疗过程中的不良反应会增加治疗中断率，从而影响患者治疗依从性。因此，对于HR+早期乳腺癌患者，通过延长内分泌治疗时间进行辅助强化治疗，未来仍需更多深入探索。

CDK4/6i联合内分泌显著降低复发风险，获益人群拓展至II-III期N0伴高危因素以及全部N1患者，拓展辅助强化治疗新思路

CDK4/6i主要通过阻碍肿瘤细胞从G1期进入S期，从而抑制肿瘤细胞的增殖，是近年来HR+乳腺癌治疗领域的重大突破¹。近年来，CDK4/6i联合内分泌治疗在HR+早期乳腺癌辅助治疗领域展开了一系列积极探索，尤其以monarchE研究、NATALEE研究成果备受关注。

monarchE研究¹⁴是一项全球Ⅲ期临床研究，共纳入5637例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者，按1:1比例随机分组，分别接受2年疗程的CDK4/6i阿贝西利联合5-10年标准内分泌治疗或单独5-10年标准内分泌治疗，结果显示，阿贝西利辅助治疗的获益持续存在，5年无侵袭性疾病生存（iDFS）和5年无远处复发生存（DRFS）的绝对获益率分别提高7.6%和6.7%，4年时分别为6%和5.3%，3年时分别为4.8%和4.1%。

NATALEE研究¹⁵纳入患者范围更广泛［包括ⅡA期：N0（G3，G2伴Ki-67增殖指数≥20%或多基因检测高危）或N1；ⅡB期：N0或N1；Ⅲ期：N0、N1、N2或N3］，包含约44%的绝经前患者。结果显示，与对照组相比，瑞波西利联合非甾体类AI（NSAI）±戈舍瑞林组意向治疗（ITT）人群的iDFS获益显著更优，3年iDFS率的绝对获益率为3.1%（90.4% vs 87.1%，P＜0.05）¹⁶。并且不同亚组患者（包括N0/N1-N3、II期/Ⅲ期、Ki-67≥20%/＜20%等）中均观察到一致的获益趋势¹⁷。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布了该研究N0亚组（n=613）患者的基线特征、疗效和安全性¹⁸，结果显示，随机分配到瑞波西利+NSAI的2549例患者和单独使用NSAl的2552例惠者中，分别有285例(11%）和328例（13%）处于N0期。N0亚组的基线特征在两组间基本保持平衡，且观察到与ITT人群一致的3年iDFS率（93.2 vs 90.6%，HR=0.723）、3年DDFS率（94.3% vs 91.5%，HR=0.703）、3年DRFS率（96.3% vs 92.5%，HR=0.580）。

图片2.png 图2. NATALEE研究与monarchE研究入组人群对比

上述两项研究共同验证了在具有复发风险的II-III期HR+早期乳腺癌中，CDK4/6i联合内分泌辅助强化治疗能显著降低复发风险。值得强调的是，基于NATALEE研究中，对于伴高危因素的N0患者以及全部N1患者，瑞波西利联合NSAI均有显著获益，这进一步扩展了辅助强化内分泌治疗的获益人群范围，几乎覆盖了所有Ⅱ期和Ⅲ期的中高危HR+/HER2-乳腺癌患者，为HR+早期乳腺癌辅助强化治疗领域带来了前所未有的新机遇。

总结

对于HR+/HER2-早期乳腺癌患者，如何进一步降低乳腺癌复发风险，是值得持续关注和探讨的重要话题。近年来，一系列研究主要集中在包括探索延长内分泌治疗、应用CDK4/6i联合内分泌治疗进行辅助强化治疗的模式。但延长内分泌治疗仍存在延长时长、延长方案选择的争议性，以及因症状性不良反应导致患者依从性下降的困境，而CDK4/6i联合内分泌治疗开启了新的努力方向，其中NATALEE研究为更多具有复发风险因素的中高危HR+早期乳腺癌患者开辟了新的治愈前景。值得一提的是，在即将到来的2024年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，NATALEE研究4年随访结果即将揭晓，有望进一步夯实CDK4/6i联合内分泌辅助强化治疗的重要地位。

参考文献

1. Pan H, et al. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846.
2. 丛斌斌,王永胜.激素受体阳性早期乳腺癌治疗现状与挑战[J] .中国癌症杂志, 2021, 31(8): 689-696.
3. Fisher B, et al. J Natl Cancer Inst，1996，88（21）：1529-1542.
4. Davies C，et al. Lancet，2013，381（9869）：805-816.
5. Bartlett J，Ann Oncol，2019，30（11）：1776-1783.
6. Jin H，et al. J Clin Oncol，2012，30（7）：718-721.
7. Mamounas EP，et al. J Clin Oncol，2008，26（12）：1965-1971.
8. Tjan-Heijnen V，et al. Lancet Oncol，2017，18（11）：1502-1511.
9. Blok EJ，et al. J Natl Cancer Inst，2018，110（1）：1.
10. Goss PE，et al. N Engl J Med，2016，375（3）：209-219.
11. Mamounas EP，et al. Lancet Oncol，2019，20（1）：88-99.
12. Cuzick J，et al. J Natl Cancer Inst，2007，99（4）：272-282.
13. 18th St.Gallen International Breast Cancer Conference 2023.
14. Rastogi P, et al. J Clin Oncol. 2024 Mar 20;42(9):987-993.
15. Slamon D, et al. N Engl J Med. 2024 Mar 21;390(12):1080-1091.
16. Gabriel N. Hortobagyi, et al. 2023 SABCS GS03-03
17. Bardia A.et al. 2023 ESMO LBA23.
18. Denise Yardley, et al. 2024 ASCO. 512.

责任编辑：肿瘤资讯-annie
排版编辑：肿瘤资讯-C Y X