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复发性/难治性NSCLC的基因组、转录组和免疫学图谱

10月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

除了手术治疗，早期NSCLC也可选择根治性放化疗。对于不可切除的NSCLC，同步放化疗后免疫巩固治疗是标准治疗选择之一。与新发转移性NSCLC相比，放化疗和免疫巩固治疗后复发性/难治性NSCLC患者的分子特征和临床结局可能存在一定差异。本研究旨在对比新发转移性NSCLC和复发性/难治性NSCLC患者分子和免疫图谱差异，相关成果已于2024年ASCO大会上公布，本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

研究背景

肺癌是全球癌症相关主要死因，超过50%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤分期为III期或IV期。手术仍是早期肺癌的主要治疗手段，少数患者也可进行根治性放化疗。此外，驱动基因阴性III期患者也可在同步放化疗后接受免疫巩固治疗。

与新发IV期转移性NSCLC（DN）相比，根治性放化疗和免疫巩固治疗后复发性/难治性（R/R）NSCLC患者的总生存期（OS）可能存在差异。本研究旨在对比DN和R/R NSCLC患者群体的分子和免疫环境差异，以确定潜在的基因组模式和耐药相关生物标志物。

研究方法

3728例NSCLC标本在Caris Life Sciences接受了DNA（592基因组或全外显子组）或RNA（全转录组）测序和/或免疫组化（IHC）检测。如果患者在组织标本采集前12个月内接受过放化疗和免疫巩固治疗，并在组织标本采集后6个月内重新接受全身抗肿瘤治疗，则被归类为R/R组（n=26）。在组织标本采集后6个月内接受了全身抗肿瘤治疗且从未接受过放化疗和免疫巩固治疗的患者被归类为DN组（n=3702）。基于肿瘤组织RNA测序数据和QuanTIseq算法得出肿瘤微环境（TME）浸润性免疫细胞丰度。使用卡方检验、Mann-Whitney U法确定比较的显著性，并在适当的情况下对多重比较进行校正（q<0.05）。

研究结果

与DN组患者相比，R/R组TP53（91 vs 68%）和KEAP1（30 vs 14%，均p<0.05，q>0.05）突变发生率较高，KRAS突变发生率较低（13 vs 33%）。此外，R/R组BCL2（4.3% vs 0%，q<0.05）、BCL9（4.3% vs 0.2%，q<0.05）、HNF1A（4.3 vs 0.2%）、TNFAIP3（4.3 vs 0.2%）、AKT1（4.3 vs 0.4%）、MAP3K1（4.3 vs 0.5%）和SPEN（4.3 vs 0.6%；其余均p<0.05，q>0.05）的突变发生率也更高（图1）。

图1、对比DN组和R/R组患者基因突变发生率

与DN组患者相比，NUTM1（4.5% vs 0%）、SMO（4.3% vs 0.5%）、CHIC2（4.5% vs 0.2%；均q<0.05）、PIK3CA（9% vs 1.2%）和FLCN（4.5% vs 0.3%；二者均p<0.05，q>0.05）拷贝数扩增在R/R组更为常见（图2）。

图2、对比DN组和R/R组患者基因扩增发生率

除了TP53和KEAP1突变，DN组和R/R组患者其他潜在免疫治疗相关生物标志物如PD-L1蛋白表达、TMB、STK11和CDKN2A突变发生率无显著差异（均p>0.05，q>0.05；图3）。浸润性免疫细胞方面，R/R组肿瘤TME中B细胞（2.9% vs 4.4%，q<0.05）和调节性T细胞（1.3% vs 2.6%，p<0.05，q>0.05）丰度更低，但巨噬细胞、NK细胞、CD8+ T细胞等细胞丰度无明显差异（图4）。

图3、对比DN组和R/R组患者免疫治疗相关生物标志物

图4、对比DN组和R/R组患者浸润性免疫细胞丰度

研究结论

R/R患者肿瘤具有独特的分子改变和免疫景观，包括与免疫治疗耐药性相关的生物标志物（TP53和KEAP1突变）的发生率增加，肿瘤浸润性B和Treg细胞丰度降低。这些结果可能表明，与DN NSCLC患者相比，R/R患者对免疫治疗的反应可能性降低。尽管在诊断时进行了初步的NGS检测，但这些明显的分子差异强调了在肿瘤复发时重复NGS检测的必要性。分子靶向治疗可能是未来R/R NSCLC患者的优选方案。

参考文献

本文主要参考Dan Morgenstern Kaplan, et al. The genomic, transcriptomic, and immunological profile of patients with recurrent/refractory NSCLC. 2024 ASCO Abstract #8039. J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 8039). 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.8039。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

CN-141556

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