多发性骨髓瘤（MM）是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤，尽管近年来蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂等治疗药物及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的不断发展改善了预后，但仍有部分患者耐药，表现为难治、复发，治疗选择有限。塞利尼索是一种首创、口服的选择性核输出蛋白抑制剂，通过结合并抑制核输出蛋白1（XPO1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内累积，癌细胞选择性凋亡，已在复发难治性MM中显示出可控的毒性和良好的疗效。本期由广西壮族自治区南溪山医院缪志超医生为大家分享一例经多线、多药治疗后高危伴髓外病变RRMM患者的治疗体会，并特别邀请到广西壮族自治区南溪山医院罗泉芳教授进行点评，详情如下。
广西壮族自治区南溪山医院血液科主治医师
毕业于重庆医科大学，广西医学会委员，桂林医学会委员，参与省级课题三项，在核心期刊上发表论文数篇
擅长：造血干细胞移植；多发性骨髓瘤、淋巴瘤诊治及CART治疗；急性早幼粒细胞白血病诊治；难治性免疫相关血小板减少症；再生障碍性贫血中西医结合诊治
到上海交通大学医学院附属瑞金医院进修深造造血干细胞移植（异基因、脐带血移植）；淋巴瘤、多发性骨髓瘤CART治疗技术；急性早幼粒细胞白血病诊治
广西壮族自治区南溪山医院血液科主任、主任医师
广西医师协会血液学分会常委
广西医学会血液学分会委员
广西医学会精准医学分会委员
桂林市血液学医师协会分会副主委
在研课题多项；在医学核心期刊发表专业学术论文数篇。对血液系统疾病有丰富的临床经验，擅长各类贫血、白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤的诊治，专注血液肿瘤干细胞移植研究
病例简介
患者女，60岁，有高血压病史30余年，2021年6月因“腰痛8月余”于外院就诊，查胸腰椎CT提示L1椎体及左侧附件、S1椎体右份椎体改变，怀疑转移瘤或多发性骨髓瘤。随后该患者于2021年6月6日在全麻下行后路胸腰椎椎管扩大减压、椎体骨水泥重建内固定术。术后病理提示高分化浆细胞骨髓瘤，并进一步确诊为多发性骨髓瘤。
体格检查
T36.7℃，P92 次 /min，R20 次 /min，BP161/94mmHg，身高 156cm，体重 46kg。浅表淋巴结未及肿大，未见皮肤粘膜瘀点、瘀斑。胸骨无压痛，双肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿性啰音。心界不大，心率 92次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未扪及，全腹无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。胸腰椎处可见手术疤痕，双下肢肌力5级，病理征阴性，感觉对称存在。腰部压痛、叩击痛。神经系统查体无异常。
患者因经济原因未做骨髓FISH检查。
临床诊断
多发性骨髓瘤 lgA+k轻链型 ISS分期Ⅲ期 DS分期Ⅲ期
腰椎间盘突出症
高尿酸血症
治疗经过
第一、二阶段治疗：
2021年10月12日至2022年5年7日：患者接受VTd（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）方案、VRd（硼替作米、来那度胺、地塞米松）方案治疗，未作任何评估，危险分层未查。
2022年6月11日：患者因腰部脓肿住院，予脓肿切开引流+抗感染治疗出院，未作评估。
2022年7月21日：完善骨髓、游离轻链、M蛋白提示复发，患者接受DVRd（硼替佐米、达雷妥尤单抗、来那度胺、地塞米松）方案治疗。
2023年2月14日：疗效评估提示达到非常好的部分缓解（VGPR），但因经济原因患者将治疗方案改为BPd（硼替佐米、泊马度胺、地塞米松）方案。
2023年9月16日：随访复查提示球蛋白、M蛋白上升复发，遂又将治疗方案改为KPd（卡非佐米、泊马度胺、地塞米松）方案。
2023年11月19日：患者因双下肢酸胀返院，进一步检查提示球蛋白、M蛋白上升，CT提示脊柱病变增多，IgA逐渐上升，患者换用DKPd（达雷妥尤单抗、卡非佐米、泊马度胺、地塞米松）方案治疗。
第三阶段诊治经过：
2023年12月9日：患者返院治疗，查球蛋白未见明显下降，入院后排除禁忌于2023年12月13日继续接受DKPD（达雷妥尤单抗+卡非佐米+泊马度胺+地塞米松）治疗。
2024年1月26日：患者因双下肢麻木不适伴行走困难再次入院，靠轮椅，平卧，双下肢不能抬离床面，生活不能自理。
经DKPd方案第一疗程完整治疗后球蛋白、免疫球蛋白仍逐渐上升，右下肢肌力2级，左下肢肌力3级，考虑胸髓病变。腰痛仍明显，胸腰椎病变增多伴神经病变，经一线、二线、三线治疗后本身疾病未控制，考虑复发难治进展。
2024年1月30日：患者接受SBd（塞利尼索、苯达莫司汀、地塞米松）方案治疗，治疗后患者下肢肌力基本恢复，麻木不适好转。同时予以患者昂丹司琼口溶膜片+奥氮平止吐，口服塞利尼索当天及第二天，无明显恶心、呕吐情况。
2024年2月30日：继续接受SBd方案，患者能自行直立行走，生活自理，能逛街、做饭、自拍。
三个疗程SBd方案治疗后评估：血清、尿液均未见单克隆条带，各项指标逐渐恢复正常，持续完全缓解（CR）并维持至今。
缪志超医生解析
该MM患者历经多线治疗后复发并进展为难治状态，接受SBd方案治疗后维持CR至今，但患者仍面临复发风险，且缓解持续时间尚不明确。鉴于塞利尼索的引入为患者带来了显著的疗效获益，我们希望这位复发难治的MM患者能在以塞利尼索为基础的其他治疗方案（如塞利尼索联合卡非佐米等）中长期获益，达到稳定，维持治疗。
对于有条件的患者，可以考虑接受CAR-T细胞治疗（如BCMA/GPRC5D CAR-T细胞疗法），以及新型药物如双特异性抗体和维奈克拉等的联合治疗策略。此外，还可以探索纯化疗方案，例如PACE、DECP、DT-PACE等，以期为患者延长生存期并改善生活质量。
罗泉芳教授点评
这位患者于2021年被确诊为MM，并伴有高危因素，存在1q21突变。在自2021年至2024年1月的整个治疗过程中，该患者始终坚持治疗，接受了蛋白酶体抑制剂（一线和二线治疗）、免疫调节剂（一代和二代）以及CD38单抗等多种药物治疗。治疗期间虽达到部分缓解（PR），但缓解持续时间较短，通常为三个月至半年后即出现疾病进展。
由于家庭经济状况限制，患者未能接受自体造血干细胞移植和CAR-T细胞治疗。然而，患者始终在可承受范围内坚持使用医保覆盖的药物，治疗方案从最初的VCD、VRD逐步调整至引入卡非佐米（因其纳入医保），再至二线治疗中引入CD38单抗。至2024年1月，一线和二线治疗药物，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和CD38单抗均已使用完毕。最后一次尝试的DKBd四药联合方案亦未能带来预期疗效，疾病持续进展。此时，患者出现双下肢瘫痪、胸背疼痛明显等症状，疾病进展明显。面对此治疗困境，医疗团队曾一度在药物选择上感到困惑，尤其是考虑到患者无法负担CAR-T细胞治疗的费用。
随后，鉴于该患者复发难治、多线耐药，且存在髓外病变，为患者选择了SBd方案治疗，且一个疗程后患者便能行走，肌力从二到三级的状态恢复至可自行前来就诊，达到 PR 状态。三个疗程后，其M蛋白和免疫固定电泳均转阴，达到CR。通过预处理和止吐预防，患者的整个治疗过程顺利进行，未因副作用而停止用药。目前，该患者自 2024年1月开始使用SBd治疗方案至今一直处于缓解状态。
总体而言，在老年人群中MM的发病率随着人口老龄化加剧而逐渐提高，尽管目前MM仍无法完全治愈，但通过不断探索治疗方案，有望进一步提高疗效和延长生存期。该患者的治疗经验为高危髓外病变患者提供了宝贵的借鉴和参考，希望为更多复发难治的MM患者带来治疗希望。
责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：TanRongbing
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