在非小细胞肺癌（NSCLC）中，TP53基因突变是一种重要的预后不良因素。然而，在伴有脑转移的EGFR突变肺腺癌（LUAD）中，TP53基因突变对预后的影响尚不清楚。为探索TP53和EGFR共突变在接受EGFR-TKIs治疗的脑转移LUAD患者中的预后意义，南昌大学第一附属医院研究者开展了一项回归星研究，相关结果已于2024年2月发表于Front Oncol杂志（影响因子：4.7）。本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。
研究背景
肺癌仍然是世界范围内的高发疾病，LUAD占NSCLC的40%-50%。早期NSCLC患者5年生存率在70%以上。然而，近50%-60%的患者在初诊时即发现远处转移。此外，近30%-50%的NSCLC患者在初诊时或病程中出现脑转移。即使进行全脑放射治疗（WBRT）、立体定向放射治疗（SRT）以及手术或EGFR-TKIs治疗，许多患者的预后仍然很差。脑转移的细胞和分子机制尚需进一步研究，但驱动基因突变与LUAD患者脑转移的关系尚不明确。
EGFR-TKIs是EGFR突变晚期NSCLC的标准治疗药物，接受EGFR-TKIs治疗的患者总生存期（OS）可以从1年延长到20-30个月。然而，部分患者出现脑或软脑膜转移，中位OS不足一年。研究表明，合并中枢神经系统（CNS）转移的EGFR T790M突变NSCLC患者在第三代EGFR-TKI治疗后可获得较高的疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR），并延长了无进展生存期（PFS）。因为与其他EGFR-TKI相比，第三代EGFR-TKI具有更强的血脑屏障穿透性和更高的脑部药物浓度。
近17%-70%的晚期NSCLC中存在TP53/EGFR共突变，TP53突变可缩短患者OS。此外，尽管TP53状态不影响CNS转移几率，但在接受EGFR-TKI治疗的NSCLC中，TP53/EGFR共突变比TP53野生型患者ORR更低，PFS更短。然而，TP53和EGFR共突变对接受EGFR-TKIs治疗的晚期LUAD患者预后的影响和脑转移预测标志物尚未明确。因此，本研究旨在探讨TP53突变对接受一线EGFR-TKI治疗的LUAD脑转移患者预后的影响，并探索新的脑转移和预后分子标志物。
研究结果
研究者对236例接受了一线EGFR-TKI治疗晚期或复发性LUAD患者进行了回顾性分析，研究流程图如图1所示。这些患者中114例不合并脑转移（NBM），74例合并同时性脑转移（EBM，即诊断时即发现脑转移），48例晚期脑转移（LBM，病程中出现脑转移）（图2A）。TP53错义突变和EGFR共突变患者35例（14.8%），突变位点信息见图2B。EGFR突变方面，119例患者为19号外显子缺失，117例患者为L858R突变。EGFR T790M突变25例，其中EGFR 19号外显子缺失+T790M突变18例，EGFR L858R+T790M共突变7例。
图1. 研究流程图
图2. EGFR突变晚期LUAD患者TP53突变与EGFR-TKI治疗的关系。（A）LUAD患者中合并NBM、EBM和LBM的患者数量。（B）关于TP53错义突变位置的饼图。（C、D）在所有晚期LUAD患者中，TP53野生型患者的中位PFS和OS均长于TP53突变组。（E、F）在EGFR 19号外显子缺失患者中，TP53突变状态对PFS和OS无显著影响。（G、H）在L858R患者中，TP53野生型组的中位PFS和OS均长于TP53突变组。
单因素Logistic回归分析显示，相较于NBM患者，LUAD患者的年龄、体能状态评分（PS）、M分期、TNM分期、血小板/淋巴细胞比（PLR）、中性粒细胞/淋巴细胞比（NLR）、cyfra211和EBM相关，而年龄、EGFR突变与LBM显著相关。多因素Logistic回归分析显示，年龄、ECOG PS和M分期是与EBM相关的独立危险因素，年龄是LBM的独立危险因素（表1）。
表1. 脑转移相关因素的多因素Logistic回归分析
大量研究表明，TP53突变与预后不良相关。在本研究所有晚期LUAD患者中，TP53野生型患者的中位PFS（9.4 vs 6个月，p<0.05，图2C）和OS（20.8 vs 10.9个月，p<0.05，图2D）都长于TP53突变患者。在EGFR 19号外显子缺失患者中，与突变组相比，TP53野生型患者PFS（10.6 vs 9.9个月，p>0.05，图2E）和OS（32.2 vs 21.3个月，p>0.05，图2F）没有显著差异。在L858R突变患者中，与TP53突变组相比，TP53野生型组中位PFS（7.2 vs 4.9个月，p<0.05，图2G）和OS（20.4 vs 8.0个月，p<0.05，图2H）均更长。
研究者探讨了TP53突变与晚期LUAD患者脑转移的关系。EBM与NBM、LBM三组患者对比，中位PFS（图3A）差异无统计学意义，而EBM组OS是所有组中最短（图3B）。此外，在NBM患者中，TP53野生型患者中位PFS（11 vs 6个月，p<0.05，图3C）和OS（29.4 vs 9.8个月 p<0.05，图3D）更长。然而，在EBM和LBM患者中，TP53突变对PFS和OS没有显著影响（p>0.05，图3E-H）。
图3. 接受一线EGFR-TKIs治疗的晚期LUAD患者中TP53基因突变与预后的相关性。在所有晚期LUAD患者中，EBM、NBM和LBM三组间中位PFS差异无统计学意义（A），而NBM组中位OS最长（B）。（C、D）NBM患者中，TP53野生型组的中位PFS和OS均长于TP53突变组。（E-H）在EBM和LBM患者中，TP53突变状态对PFS和OS无显著影响。
研究者进一步对EBM和LBM患者的临床病理信息和预后之间的相关性进行了评估。单因素COX分析显示，EBM患者性别、Ki-67表达和吸烟指数与PFS相关，LBM患者TNM分期和Ki-67表达与PFS相关。多因素COX分析显示吸烟指数和Ki-67表达是EBM患者PFS的独立预后因素，TNM分期和Ki-67表达也是LBM患者PFS的独立预后因素。单因素COX分析显示，EBM患者性别和吸烟指数与OS有关，LBM患者TNM分期和Ki-67表达与OS有关。多因素COX分析显示性别是影响EBM患者OS的独立预后因素，TNM分期和Ki-67表达也是影响LBM患者OS的独立预后因素。
在所有LUAD、NBM或L858R患者中，TP53野生型患者的OS比TP53突变患者长。因此，研究者分析了LUAD患者中EGFR和TP53突变状态与脑转移时间、数目和尺寸的相关性。在所有LUAD患者中，TP53野生型患者从晚期肿瘤诊断至出现脑转移的时间远长于TP53突变患者（15.8 vs 6.9个月，p<0.05）。在EBM和LBM患者中，脑转移灶数目与TP53突变状态均无相关性。在EBM患者中，TP53状态也和脑转移灶大小无关，但在LBM患者中，TP53野生型患者脑转移灶最大径显著大于突变型患者。
在短期疗效方面，TP53野生型LUAD患者的DCR高于TP53突变组（p<0.05），但ORR差异不显著（p>0.05）（表2）。对脑转移亚组进行分析，在EBM患者中，TP53野生型患者的CR率（3.1% vs 0%）和DCR（84.4% vs 50%）高于TP53突变患者。在LBM患者中，TP53野生型患者的ORR（14.6% vs 0%）和DCR（68.3% vs 14.3%）高于TP53突变患者。
表2. 入组患者的短期疗效数据对比
研究结论
在所有LUAD或L858R患者中，TP53野生型患者中位OS长于突变者。在NBM患者中，TP53野生型患者的中位PFS和OS的均显著长于TP53突变患者。此外，TP53突变的晚期LUAD患者在诊断后很快就会出现脑转移。
本文主要参考Gu W, Liu P, Tang J, et al. The prognosis of TP53 and EGFR co-mutation in patients with advanced lung adenocarcinoma and intracranial metastasis treated with EGFR-TKIs. Front Oncol. 2024;13:1288468. Published 2024 Feb 5. doi:10.3389/fonc.2023.1288468。
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