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Cell Rep Med：复旦大学附属肿瘤医院马延磊教授团队揭示了肥胖相关结直肠癌的代谢特征及微生物之间的相互作用

08月31日

来源：CRC Daily

微生物和代谢组学揭示了肥胖相关结直肠癌中微生物之间的相互作用

Microbial and metabolic profiles unveil mutualistic microbe-microbe interaction in obesity-related colorectal cancer

Cell Rep Med.

PMID：38378003 [IF=11.7]

研究背景

超重和肥胖是结直肠癌（CRC）的危险因素。肠道微生物失调是CRC和肥胖症的共同特征，包括因细菌多样性减少和产生短链脂肪酸（如丁酸）的益生菌减少，导致炎症反应和肠道稳态失衡。然而，CRC中肠道微生物和代谢特征与BMI的差异以及肥胖人群中 CRC 的风险尚未在微生物组和代谢组学中阐明。

研究方法

研究人员在中国上海复旦大学上海肿瘤医院和中国山东大学第二医院采集了 539 份粪便样本，将入选患者和健康对照者根据BMI分为四组：低体重组（BMI≤18.5）、正常组（18.5<BMI≤24）、超体重组（24<BMI≤28）、肥胖组（BMI>28）。研究人员对这些样本进行宏基因组测序和代谢组学分析，并通过随机森林模型确定不同BMI情况下最佳的CRC生物标志物。

研究结果

522个样本被随机分为发现队列（n = 418）和验证队列（n = 104）。在发现队列中，418个对象分为正常CRC组（N-CRC；n = 126）、超重CRC组（Ov-CRC；n = 75）、肥胖CRC组（Ob-CRC；n = 31）、正常健康对照（N-CTRL；n = 65）、超重健康对照（Ov-CTRL；n = 75）和肥胖健康对照（Ob-CTRL；n = 45）。

研究人员在发现队列的粪便样本中进行了宏基因组测序和代谢组学分析，以表征不同BMI组的肠道微生物分类和代谢特征，并研究差异物种、代谢物和微生物同源基因之间的关联（图1A）。与正常体重、超重和肥胖组中的 CTRL 相比，CRC 患者的 alpha 多样性（Shannon 指数测量）降低。与 N-CTRL 相比，N-CRC 的 alpha 多样性显著降低（图 1B）。尽管没有统计学差异，与相应的 CTRL 相比，Ov-CRC 和 Ob-CRC 的 alpha 多样性降低。进行 Bray-Curtis 距离计算的主坐标分析 (PCoA) 以显示群落组成的变化，结果表明，不同 BMI 组中的 CRC 和 CTRL 之间存在显著差异（图 1C) 。对粪便代谢物进行的 PCoA 分析显示三个 BMI 组的代谢物存在一致的变化（图 1D) 。

图 1.研究设计以及整体宏基因组学和代谢组学特征

图2A显示了由296种细菌组成的差异丰富特征；研究人员对已鉴定的微生物标记进行了共现分析，并探讨了跨物种的潜在细菌相互作用（图 2B）。胃瘤消化链球菌在肠癌患者富集且与BMI呈显著正相关；而益生菌普拉梭菌在肠癌患者中丰度明显降低，并与BMI呈正相关。此外，沟迹优杆菌、口腔链球菌以及丁酸梭菌均在肥胖肠癌队列中丰度出现显著改变。这些结果表明，不同 BMI 组中 CRC 的独特微生物特征和细菌相互作用，可能与 Ob-CRC 中的肿瘤发展机制有关。

图 2.不同 BMI 组中的差异物种以及 CRC 患者或健康对照者中特定物种与 BMI 的关系

考虑到肠道菌群与宿主-微生物共代谢之间的相互作用，研究人员对粪便样本进行了非靶向代谢组学研究，以确定不同BMI组CRC患者与健康对照者粪便代谢物的差异。正交偏最小二乘判别分析模型显示，CRC的代谢组成主要与各组中相应的对照存在显著的统计学差异（图 3A) 。随后，作者分别研究了N-CRC、Ov-CRC和Ob-CRC的差异代谢物（图3B）。进一步研究不同 BMI 组的 CRC 患者和健康对照者中选定的差异物种和差异代谢物之间的相关性（图 3C）。如发现益生菌普拉梭菌与 Ob-CTRL 中的胆固醇呈负相关，表明益生菌普拉梭菌可能参与胆汁酸代谢。

图 3.不同BMI组的CRC患者和健康对照者的代谢组学特征

为进一步确定 Ob-CRC 和非肥胖 CRC 中发生的微生物代谢过程，作者注释了KO 数据库中的微生物基因，并绘制热图以显示不同分组在相关通路中的差异表达基因（图 4）。在 Ob-CRC 中，涉及甲烷代谢、甘油磷脂代谢和脂多糖(LPS)生物合成的途径发生显著改变。

此外，为了研究观察到的同源基因丰度变化是否归因于特定的细菌物种，作者对差异基因与这些物种之间的相关性进行了整合分析（图 4B）。益生菌与相当一部分缺失的同源基因呈正相关，表明CRC 中益生菌的缺失可能是导致代谢失衡的关键因素。结果表明，Ob-CRC 表现出独特的微生物酶促反应和代谢过程。这些发现为 Ob-CRC 中肠道菌群和代谢动力学之间的复杂相互作用提供了宝贵的见解。

图 4.CRC 相关的 KO 基因功能改变

为了剖析宿主和微生物群之间可能构成肥胖特征的相互作用，作者在所有差异丰富的分类群、代谢物和KO基因之间进行了Spearman相关性分析，并绘制了具有正常、超重和肥胖组代表性特征的网络图（图5A）。基于在胃瘤消化链球菌和益生菌普拉梭菌之间观察到的这些微生物-代谢物相互作用，作者提出益生菌普拉梭菌和肿瘤促进菌种胃瘤消化链球菌可能发生交叉喂养，从而促进肿瘤发生的假设。为了验证该假设，作者在胃瘤消化链球菌和益生菌普拉梭菌之间进行了交叉喂养实验（图5B）。孵育48小时后，与单一培养对照相比，交叉喂养条件下两种细菌的增殖水平明显提高（图5C）。结果表明，在肥胖背景下，致癌细菌可能会交叉喂养益生菌以获得生态位，从而促进癌症的发展。研究数据显示，微生物同源基因和代谢物的改变与CRC粪便中微生物群的变化有关，这种共生微生物之间的相互作用可能是肥胖与结直肠癌风险增加之间关联的原因之一。

图5.肥胖组物种、同源基因和代谢物的整合网络及交叉喂养图

数据显示，不同 BMI 组的 CRC 患者的差异物种和代谢物各不相同。为了研究微生物和代谢特征作为诊断标记物的潜力，研究人员构建随机森林模型，以区分同一 BMI 组和不同 BMI 组中的 N-CRC、Ov-CRC 和 Ob-CRC 病例与健康对照（图 6）。在发现队列中进行了 Boruta 特征选择，以选出关键的鉴别性细菌类群。所选的类群在三个 BMI 组中有所不同，即不同 BMI 的 CRC 患者需要不同的生物标志物和诊断模型（图 6A）。此外，研究人员还使用独立的外部验证队列（分为正常、超重和肥胖组）来验证每个分类器的诊断潜力。由从正常体重组中提取的微生物标志物构建的诊断分类器的操作受试者特征曲线下面积 (AUROC) 在正常、超重和肥胖组中分别为 0.9354、0.8892 和 0.8（图 6B）。在超重和肥胖组中进行了组间验证（图 6C 和 6D）。为了检验诊断策略的稳健性和有效性，作者进行了20次重复的组间验证分析，并计算了平均 AUROC（图 6E）。整体而言，各组选取的特征对于同一BMI组的CRC患者均表现出极好的识别能力，而对于其他两个BMI组的识别能力则有所降低。

图6 从三个BMI组中选择的微生物标志物提高了诊断效率。

讨论与结论

肥胖是导致结直肠癌的主要因素之一。本研究对大规模临床样本进行了多组学测序，从肠道菌群及其代谢物角度为代谢性疾病与肿瘤发生发展机制的研究提供了全新的视角，为肥胖-结直肠癌中肠道菌群和代谢动力学之间错综复杂的相互作用提供了宝贵的见解。而对于患者来说，该项研究构建的基于粪便样本的肠道微生物诊断模型，针对不同体重人群提供了一种简便而高特异性的早期筛查工具，同时也为未来肥胖相关结直肠癌的筛查和诊治提供了新的思路和策略。

今日评语

该研究通过宏基因组测序和代谢组学分析，确定了不同 BMI 人群中 CRC 的微生物和代谢特征，揭示了不同体重肠癌尤其是肥胖CRC的特征，并进一步阐明导致肥胖人群患 CRC 风险较高的潜在微生物机制，构建了基于粪便样本的肠道微生物诊断模型。为肥胖人群患CRC的风险提供了一个新的视角，在未来的临床实践中，个性化的筛查策略可以根据BMI分层来帮助检测肥胖人群中患CRC的风险，从而减轻CRC带来的负担。

致谢

浙江大学公共卫生学院吴爽

对以上文章解读做出的贡献

题图来源于网络

【参考文献】

Li J, Chen Z, Wang Q, Du L, Yang Y, Guo F, Li X, Chao Y, Ma Y. Microbial and metabolic profiles unveil mutualistic microbe-microbe interaction in obesity-related colorectal cancer. Cell Rep Med. 2024 Mar 19;5(3):101429. doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101429. Epub 2024 Feb 19. PMID: 38378003; PMCID: PMC10982962.

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