首页 > 文章详情

【大咖解读】魏辉教授：化疗可以治愈白血病？——AML治疗中阿糖胞苷不同剂量如何选择？

09月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓细胞性白血病（AML）是一种临床异质性较大的血液系统恶性肿瘤，其临床表现多样，且病情进展迅速。阿糖胞苷是AML诱导治疗中的常用药物，其标准剂量（CDAC）为100~200 mg/m²/天，连续使用5~10天。在AML诱导治疗中，阿糖胞苷通常与柔红霉素（60~90 mg/m²/天，连续3天）联合使用。既往多项临床试验探索了高剂量（HDAC）和中剂量阿糖胞苷（IDAC）作为AML诱导治疗的疗效，但试验结果存在差异。一项随机对照研究探索了含IDAC方案在新诊断AML中作为诱导治疗以及巩固治疗的疗效。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）魏辉教授进行点评。

研究背景

目前，阿糖胞苷联合柔红霉素和高三尖杉酯碱（HHT）是国内常用的AML诱导治疗方案。早期临床试验中，采用IDAC联合柔红霉素和HHT作为AML患者的诱导治疗，取得了较好的疗效。然而，与以往常用的CDAC联合方案相比，IDAC联合方案作为AML诱导治疗能否为患者带来更大益处尚不明确。

HDAC通常用于AML巩固治疗，IDAC单独或与其他药物联合使用也可用于AML巩固治疗。然而，在AML巩固治疗中，与IDAC相比，HDAC与其他药物联合使用的效果是否更佳仍存在争议。

研究设计

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）开展了一项开放标签、随机对照临床研究，比较了含IDAC与CDAC方案作为AML诱导治疗的疗效，以及HDAC与IDAC联合柔红霉素和米托蒽醌用于巩固治疗的效果。该研究共纳入596例15~55岁的新诊断AML患者（不包括急性早幼粒细胞白血病），患者的中位年龄为36岁。

入组患者将通过随机分配接受柔红霉素联合HHT和CDAC（296例）或IDAC治疗（295例）。随后，患者将接受HDAC（N=232）或IDAC第1周期联合柔红霉素，第2周期联合米托蒽醌（N=224）进行巩固治疗（具体研究设计见图2）。自2013年3月1日起，接受CDAC方案诱导治疗的患者在第14天骨髓细胞≥10%，可接受阿糖胞苷和柔红霉素的第2个疗程诱导治疗。研究的主要终点是无病生存期（DFS）。

更好吃也发丢VB一次饭.png

图1.CONSORT流程图

图2.研究设计图

研究结果

全人群

诱导治疗

在所有入组患者中，本研究的完全缓解（CR）率为82%（485例）。
CDAC诱导治疗组在第1个诱导疗程后的CR率为70%，在第2个疗程诱导治疗后的CR率为50%。在方案修改后第14天接受第2个疗程治疗的AML患者中，CR率约为73.9%。
IDAC诱导治疗组在第1个诱导疗程后的CR率为87%（256例），高于CDAC诱导治疗组在第1+第2个诱导疗程治疗后的CR率（77%）。
研究者排除CDAC诱导治疗组接受了第2个疗程治疗的AML患者并对余下患者进行敏感性分析发现，IDAC诱导治疗组CR率显著高于CDAC组（87%vs.78%）。

表1.两组患者诱导治疗后的CR率

在多变量分析中，IDAC治疗方案与较高的CR率独立相关（OR：2.09，P=0.003）。

巩固治疗

在接受随机分配的AML患者中，共有109例（18%）患者在第1次CR时接受异体造血干细胞移植，其中CDAC诱导治疗组接受移植的患者比例约为17.9%（53/296例），IDAC诱导治疗组为18.9%（56/295例）。
两组AML患者至接受移植的时间间隔中位数均为6个月。

AML患者治疗后的长期生存结果

DFS

在获得CR的AML患者中，3年无疾病生存（DFS）率为61%，其中IDAC和CDAC诱导治疗组的3年DFS率分别为67%和54%（图3）。

图3.png

图3.AML患者接受治疗后的DFS情况

在多变量分析中，与CDAC诱导治疗组相比，IDAC诱导治疗组的DFS更佳（HR：0.64，P=0.002)。

EFS

在所有AML患者中，与接受CDAC诱导治疗的患者相比，接受IDAC诱导治疗患者的3年无事件生存率（EFS，58%vs.42%）和存活率（68%vs.59%）均更高。

图、414、10片1.png

图4.AML患者接受治疗后的EFS情况

图片北侧夫人都还不错vu发和一把1.png

图5.AML患者接受治疗后的生存情况

多变量分析中，IDAC诱导方案与较高的EFS率（HR：0.63）和生存率独立相关（HR：0.70）。
研究者排除了CDAC组接受第2个诱导疗程的患者并对余下数据进行敏感性分析发现，与CDAC诱导疗法相比，IDAC诱导疗法与更佳的DFS、EFS和生存率相关。

安全性结果

IDAC和CDAC诱导治疗组<30天死亡率相似且均较低。
IDAC诱导治疗组中性粒细胞<0.5 x 10⁹/L和血小板<25 x10⁹/L的持续时间更长。
2个巩固治疗组在CR后的累积死亡发生率（CIDCR）方面无明显差异。

亚组分析

在亚组分析中，相对于CDAC方案治疗，中（84%vs.73%）、高（73%vs.37%）风险细胞遗传学异常AML患者接受IDAC方案治疗后的CR率明显更高。
相比之下，良好风险AML患者接受IDAC方案和CDAC方案诱导治疗后的CR率无显著差异（98%vs.95%）。
IDAC方案与中风险细胞遗传学异常患者较好的DFS、EFS和生存率相关（图6~8）。

图片就一个好几次吧1.png

图6.中风险细胞遗传学异常AML患者接受治疗后的DFS情况

图片57821.png

图7.中风险细胞遗传学异常AML患者接受治疗后的EFS情况

图片1582230235.png

图8.中风险细胞遗传学异常AML患者接受治疗后的生存情况

其他与AML患者CR明显相关的变量包括细胞遗传学风险队列、NPM1突变型（OR：5.46）、CEBPA bi-allelic突变（阳性OR：17.51）和FLT3-ITD突变。

表2.细胞遗传学风险和基因突变对AML患者治疗后CR的影响

截屏2024-08-29 22.21.23.png

其他与DFS相关的变量包括诊断时的白细胞水平、细胞遗传学风险队列（高风险组HR：5.63）、首次CR时的移植情况以及 NPM1突变（未知型HR：3.47）和CEBPA bi-allelic突变情况。
其他与EFS或生存率明显相关的变量相似，包括诊断时的白细胞水平、细胞遗传学风险（EFS—高风险组HR：5.5；生存率—高风险组HR：4.37）、首次CR时的移植情况以及NPM1（EFS—未知型HR：3.5；生存率—未知型HR：7.32）和CEBPA bi-allelic突变情况。

表3.细胞遗传学风险和基因突变对AML患者治疗后DFS的影响

截屏2024-08-29 22.22.32.png

由于样本量较小，研究者暂时无法确定IDAC方案治疗是否对细胞遗传学良好和高风险的AML患者有益。
与CDAC诱导治疗组相比，IDAC诱导治疗后接受不同剂量巩固治疗的AML患者DFS均更佳（IDAC：71%vs.58%，P=0.03；HDAC：67%vs.52%，P=0.04），但在生存率方面，接受IDAC诱导治疗并进行了HDAC巩固治疗的患者生存率得到显著改善（80%）。

表4.AML患者接受巩固治疗后的生存情况

截屏2024-08-29 22.25.10.png

研究结论

基于目前研究结果，与CDAC诱导治疗相比，IDAC联合柔红霉素和HHT诱导治疗方案疗效优异，可显著提高新诊断AML患者的DFS和生存率，且安全性可控。

魏辉

中国医学科学院血液病医院(中国医学
科学院血液学研究所)白血病诊疗中心主任

博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任
中华医学会血液学分会委员，白血病淋巴瘤学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
Hematological Oncology副主编
主要从事白血病的基础和临床研究

专家点评

本研究主要探讨了不同剂量的阿糖胞苷在新诊断AML患者诱导治疗中的疗效，尤其是AML1-ETO与CDAC疗效的比较。研究发现，在联合柔红霉素和HHT的诱导治疗中，相比CDAC方案，IDAC方案的治疗显著提高了患者的CR率，DFS率和生存率，尤其是在具有中风险细胞遗传学异常的患者中。这意味着基于细胞遗传学特征进行分层治疗，可以帮助识别出可能从IDAC方案中获益的患者群体。对于伴有NPM1和CEBPA biallelic突变的AML患者，这些基因突变可能与更好的治疗反应相关。因此，对于存在这些基因突变的AML患者，使用IDAC方案进行诱导治疗可能提供更好的生存优势。在巩固治疗中，IDAC与柔红霉素或米托蒽醌的联合使用，与HDAC的疗效相当。

另外，进一步MRD分析显示，相比CDAC治疗组，IDAC治疗组的MRD阴性率更高，诱导治疗后的MRD转阴率与患者的长期预后显著相关。因此，MRD也可作为中风险细胞遗传学异常AML患者选择巩固治疗方案的依据。

研究中尽管IDAC诱导治疗组出现中性粒细胞减少的持续时间更长等不良反应，但并未显著增加早期死亡率。这表明，在对AML患者中进行IDAC诱导治疗时，适当管理毒性反应，可以获得较好的治疗效果。

既往开展的HOVON-SAKK、SWOG、ALSG 和德国AMLCG研究结果显示，在AML诱导治疗中使用HDAC并不能提高生存率。这些研究结果与本研究之间存在重要差异。经过分析发现，这些差异可能由以下几个原因导致。

首先，本研究采用的是IDAC而非HDAC。其次，本研究使用了较低剂量的柔红霉素，但引入了HHT。第三，本研究纳入的AML患者的中位年龄为36岁，而HOVON-SAKK和ALSG研究的中位年龄分别为49岁和43岁，高于本研究。第四，中国人和欧洲人后裔在AML的细胞遗传学和/或突变谱学方面可能存在差异。另外，本研究良好和中等风险细胞遗传学异常的患者比例为89%，高于其他随机临床试验。上述原因均可能造成本研究结果与既往相关研究之间的差异。

综上所述，这项研究为AML治疗提供了新的视角，尤其在伴有特定基因突变和细胞遗传学异常的患者中，IDAC方案的应用前景广阔。

参考文献

Wei H, Wang Y, Gale R P, et al. Randomized trial of intermediate-dose cytarabine in induction and consolidation therapy in adults with acute myeloid leukemia[J]. Clinical Cancer Research, 2020, 26(13): 3154-3161.

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-PP

09月04日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤内科

化疗可以治愈白血病？——AML治疗中阿糖胞苷不同剂量如何选择？