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邢宏运教授：二代TKI为Ph+ ALL患者带来显著分子学缓解，氟马替尼有望造福更多患者

2024年09月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向费城染色体（Ph）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是当下慢性髓性白血病（CML）的标准治疗药物，而在急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中，也可能存在Ph阳性（Ph+），提示了该类患者接受TKI治疗的可能性。近日，一项由西南医科大学附属医院邢宏运教授开展的并已发表于Hematology, Transfusion and Cell Therapy杂志的回顾研究中，回顾分析了43例Ph+ ALL患者接受TKI治疗的疗效和安全性数据，提示了该治疗模式的可行性。【肿瘤资讯】特邀邢宏运教授接受采访，分享当下ALL患者的治疗困境，分析研究数据并展望未来探索方向。

邢宏运

主任医师、医学博士、硕士研究生导师

西南医科大学附属医院血液内科主任
四川省抗癌协会血液病专业委员会副主任委员
四川省老年医学会血液病专业委员会副主任委员
成都市高新医学会血液肿瘤专业委员会副主任委员
四川省医学会血液专业委员会委员
四川省肿瘤学会血液病专业委员会委员
四川省医师协会血液病专业委员会委员
中国国老年医学会血液病专业委员会委员
泸州市医学会血液病专业委员会主任委员
四川省卫计委学术技术带头人后备人选
意大利萨萨里大学附属医院访问学者
美国loyola大学（芝加哥）Cardinal Bernardin 肿瘤中心博士后
长期从事于临床血液病的诊治和研究，尤其是造血系统肿瘤的治疗。开展了我院首例自体及异基因造血干细胞移植。擅长恶性血液病的诊断和治疗，主要研究方向为恶性血液病的发病和耐药机制研究、造血干细胞移植基础与临床。
发表论文50余篇，第一和通讯作者发表SCI论文10余篇，参编专著3部，参加国家自然科学基金研究3项，主持省厅级重点课题多项。

20%~40% ALL患者为Ph+，TKI治疗有助于实现Chemo-free

邢宏运教授：ALL是一种主要起源于T或B淋巴细胞前体的恶性增殖性疾病。在成年白血病患者中，ALL约占所有急性白血病的20%。Ph是由9号和22号染色体之间的易位引起的，错位导致BCR-ABL融合基因的形成。在诊断时，大约20%~40%的成年ALL患者呈现Ph+状态，即存在BCR-ABL融合基因异常。

通常对于Ph阴性（Ph-）的ALL患者，主要治疗模式是化疗联合方案（如VDP、VP、VDLP等）诱导治疗后根据患者分子遗传学异常危险度和MRD检测结果进行分层治疗，考虑接受多药联合方案的巩固治疗或者异基因造血干细胞移植。然而，对于Ph+的患者，近年来随着TKI药物的发展，TKI联合方案已经成为标准治疗方案，TKI的加入也显著改善了患者的预后。常用方案包括TKI+VDP/VP等，诱导治疗后同样可以考虑接受异基因造血干细胞移植或者巩固治疗，在移植后的治疗中，仍然可以采用TKI进行维持治疗。目前，临床中也在积极探索基于TKI类药物的chemo-free治疗模式。

回顾性分析提示

氟马替尼助力患者更快获得分子学缓解，

无法耐受达沙替尼患者可转换至氟马替尼

邢宏运教授：TKI联合方案的治疗旨在提高Ph+ ALL患者的缓解率，延长生存时间，目前，第二代TKI的加入有效提高了患者的缓解率，提高了5年生存率。而安全性是保障患者治疗依从性的关键，如果患者出现了较为严重的不良反应，可能影响到患者的治疗依从性，导致剂量减少、暂停甚至中止，影响患者获益。此外，在临床实践中，进入基本医保目录的药品的可及性更好，患者会更倾向于使用，同样可以更好地保证治疗依从性。

之前，极少有报告在Ph+ ALL患者中对比氟马替尼或达沙替尼的联合方案治疗的疗效和安全性的数据。因此，本次回顾性分析尝试分析两种TKI在新诊断的Ph+ ALL患者中的疗效和安全性。这项单中心、回顾性研究中，患者会接受VP方案的诱导化疗，强化巩固治疗期间根据患者的状况和耐受情况，给予Hyper-CVAD-A或CAM方案的治疗，达到CR的患者则接受HSCT。所有诊断为Ph+ ALL的患者均接受氟马替尼或达沙替尼的TKI治疗。

研究总计纳入了43例患者，其中氟马替尼组20例，达沙替尼组23例，中位随访时间为415天，两组在基线性别、年龄、融合基因型、初始血常规、骨髓原始细胞比例、染色体核型或中枢神经系统（CNS）受累方面无显著差异。经过治疗达到CR后，总计7例患者（氟马替尼组4例，达沙替尼组3例）接受了HSCT。

对比氟马替尼与达沙替尼的疗效，两组患者的1个月CR率分别为95%和91.3%，1个月MMR率分别为5%和4.4%，1个月MRD阴形率分别为50%和26.1%，3个月CR率分别为100%和100%，MMR率分别为5%和4.4%，不过两组间数据均无统计学意义。然而值得关注的是，氟马替尼和达沙替尼3个月CMR率分别为75%和46.2%，3个月MRD阴形率分别为90%和56.5%，以上两组数据在两组间存在显著性统计学差异。氟马替尼组和达沙替尼组分别有8例（40%）和11例（47.8%）患者出现复发，其中氟马替尼组4例患者发现T315I突变，随后接受了奥雷巴替尼的治疗，其中2例患者实现了无病生存状态，2例患者死亡；达沙替尼组11例复发患者中，3例接受了基于氟马替尼的治疗，目前该组患者中1例实现无病生存状态，2例死亡，其余患者停止治疗或失访。长期生存方面，截止随访结束，两组间PFS和OS无显著差异。氟马替尼组1年OS率和PFS率分别为95%和50.9%，达沙替尼组1年OS率和PFS率分别为69.6%和54.5%，均无统计学差异。

值得注意的是安全性方面，虽然两组在血液学和非血液学不良反应的发生率方面均无统计学差异，然而达沙替尼组2例患者发生了急性胰腺炎，而氟马替尼组未发生急性胰腺炎。达沙替尼组中3例患者的腹泻难以耐受，转换为氟马替尼后得到缓解或改善，1例患者因胸腔积液和炎症而更换为氟马替尼，后未报告相关不良反应。

总体看来，二者的长期疗效表现接近，氟马替尼的3个月CMR率和MRD阴性率存在显著优势，而在安全性方面，尽管两组不良反应的发生率无显著差异，然而部分达沙替尼组患者在无法耐受不良反应而转换至氟马替尼后，不良反应得到了缓解或改善，提示了氟马替尼在疗效、安全性两方面为患者带来的获益。

自主研发二代TKI优化结构设计，

氟马替尼临床研究表现更为出色

邢宏运教授：本次研究中，氟马替尼的疗效和安全性表现均令人印象深刻。氟马替尼作为国内自主研发的新一代TKI，在分子结构中便进行了优化，通过使用吡啶环替换苯环，并引入三氟甲基，对比经典的一代TKI伊马替尼进行了结构上的修饰，从而增强了与BCR-ABL1激酶之间的结合强度，导致结合相互作用的稳定性提高。后续在体外研究中，氟马替尼便表现了与ABL激酶ATP结合区突变的显著抑制作用。在一项开放、随机、多中心III期临床试验中，对于慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者的一线治疗，氟马替尼对比伊马替尼显示出更高的缓解率、更快和更深的缓解以及更低的不良事件发生率。

而在针对9例新诊断或复发的Ph+ ALL患者的临床研究中，氟马替尼的治疗使患者在28天内实现了100%的CR率，CMR率则达到44.4%，MMR率达到22.2%。3个月时，CMR率进一步提高至66.7%。本次研究中，氟马替尼的疗效表现也同样优异，3个月CMR率和MRD阴性率分别达到75%和90%。

氟马替尼的安全性表现也非常瞩目，研究整体看来，氟马替尼组表现出较少的非靶点效应和更高的安全性。在这项真实世界观察性研究中，对比达沙替尼，氟马替尼在贫血、血小板减少症、粒细胞缺乏症、肝功能异常、肾功能异常、皮疹、腹泻、消化道出血、急性胰腺炎和周围神经病变的发生率上没有显著差异，氟马替尼组也没有发生导致药物中断或转换的严重不良事件，研究中的患者都很好地耐受了氟马替尼的治疗。这将使得在未来的临床实践中，对于经评估耐受性较差的患者，可以考虑优先使用氟马替尼。当然，考虑到这项研究是一项回顾性研究，未来还需要更多的前瞻性研究支持氟马替尼的应用。

氟马替尼可尝试探索移植前诱导治疗，

期待为更多患者带来获益

邢宏运教授：此前，一项针对6例Ph+ ALL患者的临床回顾性研究显示，氟马替尼联合诱导化疗和序贯allo-HSCT在治疗新诊断的Ph+ ALL中具有良好的疗效和安全性。而在本次研究中，氟马替尼组的4例患者接受了氟马替尼联合诱导化疗和序贯自体造血干细胞移植（auto-HSCT），其中3例患者在移植后长时间无进展，中位随访时间为304（220 ~ 744）天，截止随访结束时间，所有3例患者均为无病生存状态。第4例患者则在造血干细胞移植后115天复发，并伴有T315I、SETD2、BLM和MPL的突变，RET基因的胚系突变和PAX5基因的缺失。值得注意的是，1例患者因不能耐受达沙替尼的不良反应，在auto-HSCT后换用氟马替尼，成功耐受了后续的治疗。

总体看来，氟马替尼的缓解能力和安全性都支持它在HSCT患者诱导治疗中的应用，未来我们也可以尝试更多地在Ph+ ALL患者的诱导治疗中联合使用氟马替尼。

参考文献

Liu Q, Bian T R, Li Z Y, et al. Clinical efficacy and safety of flumatinib versus dasatinib combined with multi-drug chemotherapy in adults with Philadelphia-positive acute lymphoblastic leukemia[J]. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, 2024.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：niko

03月16日

张晓妮

荣成市人民医院 | 肿瘤内科

感谢分享，获益良多

2024年10月03日

韩朝

黑山仁和医院 | 肿瘤内科

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2024年09月26日

张英卫

邢台市第九医院 | 肿瘤内科

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