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患者来源的肺癌细胞可用于预测靶向治疗的临床结局

10月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤内的异质性常导致患者不同病灶，甚至同一病灶对靶向治疗产生不同的治疗反应，即使在具有相同驱动癌基因改变的患者中也是如此。为了更好地预测靶向治疗反应，韩国学者收集患者来源肺癌细胞，并对细胞进行药物敏感性检测，发现细胞反应也可用于预测靶向治疗的临床结局。研究结果已于2024年2月发表于Cancers杂志（影响因子：5.2）。本文对此进行简要解读和分享，希望能为医务工作者提供新的科研和临床参考，造福更多肺癌患者。

研究背景

分子生物学和基因技术的进步促进了抗癌治疗的逐步进展，肺癌治疗便是其中经典范例，几十年来已经有多种针对特定致癌驱动基因突变药物的开发和使用。EGFR靶向药物是导致晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗模式转变的第一种分子靶向治疗药物。该药物已被用作携带EGFR经典突变肺癌患者的标准一线治疗药物。

多种肿瘤诊疗指南推荐对新诊断的NSCLC患者进行分子检测，包括EGFR、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK、MET、RET和ERBB2基因改变，从而确定适当的靶向治疗。然而，即使正确选择了以基因检测结果为导向的靶向治疗，肺癌靶向治疗仍存在一些临床挑战。其中，肿瘤的异质性是一种主要原因，肿瘤异质性可以降低靶向治疗疗效，导致患者生存结局恶化。因此，诸多学者正在进行多种尝试，以克服肿瘤异质性的限制，提高肺癌靶向治疗的疗效。例如，生物体外系统模型，包括患者来源的细胞培养（PDCs）、患者来源的异种瘤移植和类器官模型，并基于这些模型更好地预测个体肿瘤患者的药物敏感性。

患者来源的异种移植瘤和类器官模型的优势在于它们可以充分涵盖肿瘤内的异质性。然而，这两种模型都难以在临床实践中实施，且可筛选的药物种类和数量有限，培养成功率低，经济和时间成本高。相较之下，PDC模型易于实践，并可迅速检测药物敏感性。然而，长期和重复培养会导致PDC模型逐渐丧失原始肿瘤的异质性特征。PDC模型的这一缺陷导致学界逐渐重视短期PDC模型，以准确显示原始肿瘤的异质性。因此，本研究旨在评估基于短期PDC模型大规模药物筛选平台的临床可行性和效率，以期指导肺癌的治疗决策。

研究结果

使用晚期肺癌患者的恶性浆膜腔积液和/或组织样本建立PDCs的成功率为81.5%（397/487，图1A）。在不到一代细胞传代的体系内检测了不同抗肿瘤药物的敏感性。从样本收集到药物反应结果报告的中位时间为15.5天。大多数患者肿瘤组织学类型为腺癌（n=320[81%]），接受化疗或靶向治疗（n=279[70%]）。不考虑患者重叠，PDCs主要来源于接受靶向治疗（n=182，45.8%）或化疗（n=215，54.2%）的患者（图1B）。靶向治疗组中有43例（23.6%）患者在靶向治疗前未接受任何抗肿瘤治疗，化疗组中有75例（34.9%）患者在化疗前未接受任何抗肿瘤治疗。

图1. PDC药物筛选平台。（A）PDC药物筛选平台概述。（B）397例PDC的药物反应和临床信息汇总图

279例患者的PDC药物敏感性和临床反应数据均可获取，对这些患者的PDC药物敏感性与临床肿瘤反应进行了比较（图2A）。根据这些病例治疗方案将患者分为两组：靶向治疗组和化疗组。靶向治疗组包括139例初治患者的PDCs，携带EGFR（n=103）、HER2（n=3）、BRAF V600E突变（n=1），ALK融合（n=17）或MET扩增（n=16）。通过药物的标准AUC值来确定对PDC模型的药物敏感性。在本组中，PDCs标准化AUC值与临床肿瘤反应显著相关（p=0.002）。肿瘤进展（PD）亚组的AUC值显著高于肿瘤稳定（SD）或部分缓解（PR）亚组（标准化AUC值中位数分别为0.23、-0.26和-0.31。化疗组PDCs的AUC值与临床肿瘤疗效无关（p=0.973）。

图2. （A）根据139例接受靶向治疗的患者和140例接受非靶向治疗（化疗）患者的PDC肿瘤反应，绘制药物标准化AUC值散点图。（B）短期和长期PDC模型的标准化AUC值散点图。（C）PDC NCCLu-261在7天（短期）和5个月（长期）培养后的显微镜图像。

研究者试图获得长期PDCs（>10代）以建立永生细胞系，从而评估药物敏感性随PDC培养时间的变化，但只有49例培养成功（12.3%）。在长期PDC中，有18例PDC药物敏感性情况与临床肿瘤反应一致。在其他PDCs中，长期传代后，PDC药物敏感性发生了改变。在PD亚组建立的4例长期PDCs中，靶向药物AUC值低于对应的短期PDCs（图2B）。例如，在一位77岁的女性肺腺癌患者中（NCCLu-261），起初对靶向治疗有反应但治疗后出现耐药，建立PDC后短期PDC对靶向治疗不敏感，但长期PDC对靶向治疗敏感（图2C）。这一结果表明，短期PDC比长期PDC更能反映真实的临床反应。
在携带EGFR突变（n=49）或ALK融合（n=10）的初治患者中进一步探索靶向治疗组PDC药物敏感性的预测作用。这些患者中位年龄为64岁，女性占61.0%，组织学类型以腺癌为主（94.9%），PDC样本来源以积液为主（93.2%）。PR、SD和PD病例数分别为39（66%）、10（17%）和10（17%）。中位PFS为8.6个月，中位OS为21.5个月。PDC药物敏感性和临床肿瘤反应的数据对比显示，EGFR或ALK-TKI的PDC AUC值与临床肿瘤反应显著相关（标准化AUC值的中位数：PR为-0.78，SD为-0.29，PD为0.30；p<0.001；图3A）。瀑布图同样提示PDC AUC值与临床肿瘤对EGFR或ALK-TKI的反应之间的明显相关性（图3B）。

图3. 靶向治疗后PDC药物反应与临床结局的相关性。（A）根据59例初治EGFR或ALK阳性NSCLC患者肿瘤反应分组，对比靶向药物PDCs标准化AUC值的散点图。（B）标准AUC值的瀑布图。（C）PDC应答者和无应答者之间的临床肿瘤反应结果对比。（D，E）PDC应答者和无应答者的PFS和OS的生存曲线对比。

根据PDCs对相应TKI的反应，将PDCs分为应答者和无应答者两个亚组。其中，PDC标准AUC值≤中位数则定义为PDC应答者，否则为PDC无应答者。无反应组（n=19）的患者临床肿瘤有效率显著低于有反应组（n=40）（25.0% vs. 77.5%，p=0.011；图3C）。PDC无应答者的中位PFS显著短于PDC应答者（3.4个月 vs. 11.8个月；p<0.001）（图3D）。此外，与PDC反应组相比，PDC无反应组OS也有缩短的趋势（11.9个月 vs. 27.2月；p=0.060）（图3E）。在EGFR突变阳性亚组和ALK融合阳性亚组中都观察到了同样的趋势。根据公认的预测因素，纳入年龄、性别、东部合作肿瘤组（ECOG）体能状态、吸烟史、组织学类型、手术史、脑转移状态和TP53突变状态进行Cox回归分析PDC对靶向治疗反应的预测作用（表1）。在PFS的多因素分析中，PDC反应与初治EGFR/ALK阳性肺癌患者较好的PFS独立相关（HR 0.2，95%CI：0.07-0.60，p=0.004）。研究者进一步分析了PDC的遗传改变，以确定潜在的耐药机制，但PDC应答者和无应答者之间的基因图谱没有显著差异。

表1. PFS单因素和多因素回归分析

研究结论

PDC药物筛选平台是晚期肺癌治疗决策一种快速可行的辅助工具。本研究证实PDC可用于指导肺癌靶向治疗决策并预测预后，甚至克服部分基因组分析指导靶向治疗局限性。将临床基因组数据与PDC平台相结合可能会为肺癌患者带来更有效和更为个性化的抗肿瘤治疗策略。

参考文献

本文主要参考Kim S, Lee Y, Song BR, et al. Drug Response of Patient-Derived Lung Cancer Cells Predicts Clinical Outcomes of Targeted Therapy. Cancers (Basel). 2024;16(4):778. Published 2024 Feb 14. doi:10.3390/cancers16040778。

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

CN-141424

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Rex

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刘岩

馆陶县人民医院 | 放疗科

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