达罗他胺mHSPC三期临床研究结果ARASENS首次公布于2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU），证实了达罗他胺+雄激素剥夺治疗（ADT）+多西他赛（DOC）的三联方案在转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者中的治疗价值[1]。2年时间里，针对ARASENS研究的事后分析结果多次发表[2-5]，不断丰富达罗他胺的临床实践，并将mHSPC的治疗推向新的高度；同时，达罗他胺在前列腺癌各个阶段的治疗探索也受到了国内外专家学者的关注以及国际学术会议的青睐。循证医学证据的不断积累，奠定了达罗他胺在前列腺癌领域的治疗地位，也使得达罗他胺顺利进入我国新版医保药品目录。这意味着达罗他胺未来将以更高的药物可及性惠及我国前列腺癌患者。
近期，2024年度ASCO-GU顺利召开，前列腺癌领域的最新研究成果备受关注。本次会议共囊括了8篇达罗他胺的研究数据，为了更好地指导临床实践，我们特邀领域内权威专家解读达罗他胺的最新研究结果，以期为达罗他胺的临床应用提供借鉴。本期特邀叶定伟教授、种铁教授、郭红骞教授重点解读摘要号为166、228和321的三项研究。
研究一（摘要号166）：达罗他胺对比安慰剂联合雄激素剥夺治疗（ADT）和DOC的总生存率：ARASENS对后续治疗的敏感性分析
研究概述
本研究对ARASENS研究的OS进行了事后敏感性分析，以探索达罗他胺+ADT+DOC方案对于患者后续生存获益的影响。初步分析发现，尽管安慰剂组患者接受后续全身治疗的患者比例更高(374/495，76%)，但达罗他胺+ADT+DOC显著改善了患者的OS。与安慰剂组相比，达罗他胺组接受后续第一次全身抗肿瘤治疗的时间明显更长（HR 0.39，95%C 0.33-0.46, P＜0.001)。事后敏感性分析结果显示，达罗他胺组与安慰剂组开始后续全身抗肿瘤事件的发生率分别为46.1%（300/651）和72.8%（476/654），与OS分析结果一致。治疗中出现的不良事件（TEAEs）在两组之间相似。敏感性分析结果如表所示。
ARASENS研究的事后分析和敏感性分析结果（图1），均与ARASENS研究的主要OS分析一致。这些数据强化了达罗他胺+ADT+DOC作为mHSPC患者早期强化治疗的疗效及安全性优势。
图1 ARASENS事后敏感性分析
叶定伟教授点评
复旦大学附属肿瘤医院副院长、泌尿肿瘤MDT首席专家
上海市泌尿肿瘤研究所所长
复旦大学前列腺肿瘤研究所所长
中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会（CACA-GO）主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专家委员会主任委员
中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA-GU）前任主任委员
中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长、CPCC主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会副主任委员
中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员
中国抗癌协会常务理事、中国临床肿瘤学会常务理事
NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长
NCCN前列腺癌、肾癌、膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员
晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员
上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员
上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长
亚太前列腺学会（APPS）候任主席
亚太冷冻外科学会副会长等
ARASENS研究的首次数据公布是在2022年的ASCO GU上，时隔两年，ARASENS研究的多项事后分析结果先后在国际学术会议及权威期刊公布[1-5]，丰富了达罗他胺治疗mHSPC的临床医学证据，推动了前列腺癌治疗的发展。本次会议公布的是ARASENS研究的OS敏感性分析结果，评价了从后续抗肿瘤治疗为起始直至研究终点的患者生存预后状态。该研究结果表明，即使在停用达罗他胺+ADT+DOC方案之后，相比于ADT+DOC方案，达罗他胺+ADT+DOC方案也能够给患者带来OS和安全性的获益，提示针对mHSPC患者，进行早期强化治疗能够为患者带来长期的生存获益。
相较于西方前列腺癌人群，中国前列腺癌患者初诊时中晚期患者比例更高，约54%的患者初诊时即伴有远处转移[6]。与此同时，我国转移性前列腺癌患者的整体预后较差，5年生存率仅为35%[7]，意味着我国的mHSPC患者仍然需要更好的治疗方案突破生存瓶颈。本研究对于mHSPC患者的长期预后观察，证实了达罗他胺+ADT+DOC在疾病早期对于肿瘤的控制作用，可以让患者在整个病程均得到受益；再次印证了在mHSPC阶段，早期进行肿瘤强化治疗（达罗他胺+ADT+DOC）是能够改善患者预后生存的优选方案。
研究二（摘要号228）：ARASENS研究中达罗他胺患者接受DOC治疗期间或治疗后的住院率和住院时长
研究概述
本研究基于ARASENS研究数据开展，旨在探索在DOC用药期间（≤4个月）和用药后（＞4个月），因任何原因或由于AE导致的住院率和住院时间（LoS）。研究结果提示，患者接受DOC治疗期间，因任何原因和由于AE导致的住院率均有增加（表1）；在DOC治疗期间（0.75天 vs. 0.91天）和治疗后（0.31天 vs. 0.38天），与安慰剂组相比，达罗他胺组患者由于任何原因导致的住院率均相对更低；因AE导致的住院率也观察到类似的趋势。与安慰剂相比，达罗他胺组患者每次住院的LoS略长（+1.90天）；对于因AE引起的LoS，也观察到类似的结果（+1.67天）。具体数据如表所示。
研究结果表明，与安慰剂相比，达罗他胺与住院率降低相关，但Los略长。与DOC用药期间相比，DOC治疗后的住院率较低。
种铁教授点评
西安交通大学第二附属医院副院长，泌尿外科主任，外科学系主任
二级教授、博士研究生导师
中国老年医学会泌尿外科分会副会长
中华医学会泌尿外科分会常务委员兼男科学组组长
中国医师协会泌尿外科医师分会常务委员兼肿瘤学组副组长
陕西省医学会泌尿外科分会主任委员
陕西省泌尿外科质控中心主任
本研究也是ARASENS研究的事后分析结果，其聚焦于观察mHSPC患者接受不同抗肿瘤治疗方案后的住院率和住院时长。研究结果表明，一方面，在DOC用药期间患者的住院率更高，在DOC用药结束后，患者的住院率会明显降低；另一方面，与ADT+DOC方案相比，无论是因任何原因还是AE，达罗他胺+ADT+DOC方案治疗组患者的住院率相对更低，证实了早期强化治疗能够减少mHSPC患者因身体不适住院所产生的医疗成本，不仅能够减少患者的治疗负担，同时可以节省医保费用；这也侧面证实了达罗他胺+ADT+DOC的早期强化治疗方案，相比于ADT+DOC方案，具有更好的抗肿瘤疗效，并未给患者带来额外的不良反应风险，即早期强化治疗的整体耐受性良好。更值得一提的是，肿瘤患者的生活质量也是在治疗方案选择时，值得关注的重点。患者的住院率低，意味着患者的身体状态基本良好，其不需要花费更多时间往返医院，能够保证较好的生活质量，这一点与ARASENS研究在2022 ESMO公布的生活质量数据基本一致[3]；与此同时，良好的生活质量、更低的住院治疗频次能够降低患者的心理负担，增加患者的抗肿瘤治疗信心，提升治疗依从性。
研究三（摘要号321）：达罗他胺联合ADT新辅助治疗高危/极高危局部前列腺癌的疗效和安全性的Ⅱ期前瞻性、单臂、多中心临床研究
研究概述
对于高危/极高危局限性前列腺癌（HRLPC/VHRLPC）患者，直接接受根治性前列腺切除术（RP）与患者的不良手术结果和疾病进展风险增加相关。本研究旨在评价达罗他胺联合ADT对接受RP治疗的HRLPC/VHRLPC患者（n=30）的疗效和安全性。
研究入组患者的中位年龄达到了71.0岁，基线时的PSA水平中位数为37.8 ng/mL，VHRLPC、N1病变、cT3-4、Gleason8~10分和PSA≥20 ng/mL的患者分别占93.3%、26.7%、86.7%、90%和77%。RP后的pCR率为6.7%，MRD率为33.3%，病理学反应率为40.0%。20例患者（66.7%）实现了病理降期，只有4例患者（13.3%）出现术后切缘阳性。11例患者（36.6%）存前列腺外侵袭。25 名患者接受了 NGS，其中 22 名患者 (88%) 至少有一种突变。 前列腺癌中最常见的突变基因是 FOXA1 (36%)。 5 名患者的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 呈阳性，其中 4 名 (80%) 患者出现疾病进展。 相比之下，在 20 名 ctDNA 状态为阴性的患者中，只有 1 名 (5%) 出现疾病进展。新辅助疗法后的临床和病理结果详见表格。
研究结果提示，对于局部进展的前列腺癌患者来说，接受达罗他胺联合 ADT进行 6 个月的新辅助治疗后进行 RP是有效且安全的。同时ctDNA的检测可以预测疾病的进展。
郭宏骞教授点评
南京鼓楼医院泌尿外科行政主任
南京大学泌尿外科学研究所所长
主任医师、南京大学教授
国务院政府特殊津贴专家
南京大学、南京医科大学、徐州医科大学、南京中医药大学博士生导师。
擅长复杂泌尿生殖系统肿瘤、肾移植、微创泌尿外科的诊治，尤其是泌尿系统肿瘤的精准微创手术治疗，带领南京鼓楼医院泌尿外科完成机器人手术总量超过10000例，年手术量稳居全国第一，个人手术量连续五年全球第一。
以通讯作者身份在Mol Cell、Nat Commun、J Hematol Oncol、Cancer Res、J Urol、J Nucl Med等国际知名期刊发表多篇论著。
主持国家自然科学基金项目3项，获省市级医学奖项10项。
担任江苏省泌尿外科医疗质量控制中心主任
江苏省医师协会医学机器人专业委员会主任委员
江苏省预防医学会泌尿外科疾病预防与控制专委会主任委员
中国医师协会机器人外科医师分会委员
中国医师协会泌尿外科医师分会委员等。
HRLPC/VHRLPC患者单纯接受RP的效果不佳，现有的ADT新辅助治疗方案给患者带来的生存获益有限，疗效仍有提升空间[8]。在此背景下，探索前列腺癌新辅助治疗的优化治疗策略，以提高远期疗效、改善患者预后，是临床上仍需要深入思考的问题。本研究即聚焦于这一临床难点，旨在为HRLPC/VHRLPC患者探索更优的新辅助治疗策略。本研究入组的患者基线状态较差，治疗难度也较大。但研究结果证实，达罗他胺联合ADT的新辅助治疗方案具有可靠的肿瘤控制作用，为患者的后续RP治疗提供了非常便利的条件；入组的30例患者均在新辅助治疗后顺利接受了RP，术后pCR+MRD率高达40%，病理降期率为66.77%，切缘阳性率仅为13%，意味着该新辅助治疗方案的应用有望极大地促进患者手术预后的改善。同时发现对于接受新辅助治疗的患者进行ctDNA的检测可以预测疾病的进展。期待该新辅助治疗方案后续随访数据的公布，能够给我们带来更多惊喜，让更多的前列腺癌患者获得更好的生存预后。
[1] Smith MR, et al. ASCO GU. 2022;Abstr No.13.
[2] Smith MR, et al. N Engl J Med. 2022;386(12):1132-1142.
[3] 2022 ESMO 1360MO-Quality of life and patient-relevant endpoints with darolutamide in the phase III ARASENS study.
[4] Ye DW, et al. ASCO. 2023. Abstract#e17076.
[5]Smith MR, et al. ASCO GU. 2023;Abstr No.15.
[6] 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会.2018版转移性前列腺癌诊治中国专家共识[J].中华外科杂志,2018,56(9):646-652.
[7]王国民, 等. 复旦学报（医学版）. 2019;143-148.
[8] 薛蔚,等. 前列腺癌新辅助治疗与辅助治疗的现状及进展[J]. 北京大学学报（医学版）, 2023, 55(5): 775-780.
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