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局部晚期直肠癌新辅助放化疗后是否需要增加mFOLFOX6治疗？

2015年08月04日

【背景】

局部晚期直肠癌接受新辅助放化疗后获得病理学完全反应（pCR）者可以改善其预后。之后是否需要手术治疗尚存疑问，但也仅有少部分患者能够获得病理学完全反应，那么在放化疗和手术间增加多周期mFOLFOX6化疗，能否提高患者的pCR率？

【方法】

美国、加拿大共17个中心开展一项非随机、II-III期局部晚期直肠癌的II期临床研究，包括四个研究组，均先接受放化疗，具体为：45Gy/25次，每周治疗5天，随后追加5.4Gy，放疗期间同时给予氟尿嘧啶 225mg/m2/d，CIV。第1组在放化疗后6-8周接受全直肠系膜切除术，第2/3/4组分别在放化疗和全直肠系膜切除术间增加2/4/6周期mFOLFOX6化疗，具体为：亚叶酸钙200 mg/m2 或 400 mg/m2（由医师决定），奥沙利铂85 mg/m2，氟尿嘧啶400 mg/m2 IV d1、2400 mg/m2 CIV46h，首要研究终点是病理学完全反应（pCR）率。

【结论】

2004年3月24日至2012年11月16日，纳入292例患者，符合标准可评估患者259例，其中：第1组60名，第2组67名，第3组67名，第4组65名，获得病理学完全缓解分别为：1组11例(18%, 95% CI 10-30)，2组17例 (25%, 16-37)，3组20例(30%, 19-42)，4组25例(38%,27-51) ，4组对比1组的pCR显著提高，其OR为3·49（95% CI 1·39-8·75; p=0·011）。在毒副反应方面，最常见的与mFOLFOX6有关的≥3级不良反应为中性粒细胞减少、淋巴细胞减少。其中2组中3%（2例）患者出现3级不良事件、1%（1例）出现4级不良反应，3组中18%（12例）患者出现3级不良事件，4组中28%（18例）出现3级以上不良反应，8%（5例）出现4级不良反应；整个研究人群中有25例患者出现3级以上与手术有关的并发症，其中1组10例，2组5例，3组3例，4组7例。最常见的并发症是盆腔脓肿及吻合口瘘（各7例）。

【评论】

在放化疗和全直肠系膜切除术间增加mFOLFOX6方案化疗，使得更多患者达到pCR，减少侵袭性治疗的损伤，而不增加肿瘤进展风险、手术技术难度及手术并发症。本研究也在积极进行III期临床研究，如果获得阳性结果，有可能帮助更多局部晚期直肠癌患者保留器官，改善功能及生活质量。

在Lyon R90-01研究中，放疗后休息8周有14%的患者获得pCR，而休息4周者仅有7%的患者获得pCR；但延长放化疗与手术间的时间间隔是不安全的，潜在增加了转移的风险，而且盆腔脓肿并发症增多，加大手术难度、增加术后并发症。所以本研究在新辅助放化疗后的休息期间增加了mFOLFOX6化疗，结论显示随着化疗周期数的增多，患者的pCR率增加，但暂未明确两者之间的相关性；同时本研究显示放化疗后延迟20周再行全直肠系膜切除术，也未增加手术技术难度或术后并发症。随着治疗理念的更新与进步，目前有临床研究（NCT02008656）设计为新辅助治疗后根据MR、超声内镜等再分期，随后分成观察等待或行TME，直接评估这两组患者的生活质量，期待这些研究的结果。