2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，CROWN研究公布了5年生存随访结果，洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，中位无进展生存期（PFS）突破5年，建立了转移性实体瘤单药靶向治疗的PFS新高。在临床实践中，洛拉替尼也展示出良好的长期安全性，不良反应可管可控，在有效的临床管理下，可以帮助患者逐渐走向“临床治愈”。【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院心理医学科主任冯威教授，结合临床经验，分享抗肿瘤治疗中对患者中枢神经系统（CNS）不良反应的管理策略。
复旦大学附属肿瘤医院心理医学科主任
上海市抗癌协会肿瘤心理学专业委员会主任委员
上海市医学会行为医学分会副主任委员
上海市加强公共卫生体系建设三年行动计划优秀学科带头人
中华医学会精神医学分会青年委员
中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会常委
中国癌症基金会肿瘤心理学协作组常委
中国抗癌协会肿瘤音乐干预专业委员会委员
上海市康复医学会心身康复专业委员会副主任委员
上海市医学会精神医学分会委员
概述三大类CNS不良反应相关症状，全程评估、监测可进行有效管理
冯威教授：抗肿瘤治疗会使用到各类药物，包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗等，这些药物的使用有时会难以避免带来CNS不良反应。
CNS不良反应通常可分为三大类。第一类是情绪类不良反应，常见为焦虑、抑郁、恐惧等负面情绪，特别是生命终末期患者，更会对死亡产生极大的恐惧。此外，一些患者可能难以对其他事物提起兴趣，生活动力不足，情绪低落，或产生睡眠障碍，如失眠、早醒，还有一部分患者可能产生厌食，并导致营养不良等继发问题。
第二类则是认知类不良反应。癌症治疗中我们时常提及“癌症相关认知障碍”这一概念，表现为患者记忆力、注意力下降、决策困难等，患者的思维、逻辑可能与正常情况产生偏差，这也是一类常见的CNS不良反应。
第三类CNS不良反应较为严重，即精神病性症状，患者可能出现幻觉、幻听、妄想、谵妄等症状，听到别人听不到的奇怪声音，猜疑被害，不安全感极重等。这类CNS不良反应较为严重，需要及时监测并给予干预，否则会影响到肿瘤治疗的疗效。
近年来，NSCLC的靶向治疗发展迅速，一些临床医生关注到第三代ALK-TKI在使用中可能出现的CNS不良反应，其实结合多年临床经验看来，第一代、第二代、第三代ALK-TKI在使用中都可能出现CNS不良反应。患者可能出现前述情绪、认知或精神病性症状。其中，一些CNS不良反应的产生可能与患者基线存在的脑转移，既往接受过的脑部放疗，或自身合并的精神疾病病史相关，这部分人群也有更高的风险发生CNS不良反应。TKI类药物导致CNS不良反应的机制可能在于其透过了血脑屏障，对CNS细胞产生了影响，具体的机制仍然在研究中，其实一些精神类疾病的发病机制目前也仍然不明确。总之，对于CNS不良反应的管理，更需要注重对患者的观察、评估，在治疗全程保持密切随访，我们需要重视CNS不良反应，但是也无需惧怕，通过早期评估、积极监测和早期干预，我们可以很好地对其进行管理。
洛拉替尼治疗中CNS不良反应多为1~2级，可管可控
冯威教授：洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，在2024年ASCO大会中发布了其III期CROWN研究的5年随访结果，我们非常欣喜地发现洛拉替尼一线治疗ALK+NSCLC患者的中位PFS已经突破60个月，建立了具有重大跨时代意义的里程碑。同时，数据中还显示了洛拉替尼的强力颅内疗效，对于患者的脑转移也有极强抑制能力。在我国的临床实践中，洛拉替尼也具有类似的表现。此外，研究中，洛拉替尼组CNS不良反应的发生率达到了42%，不过86%都为1~2级，相对较轻，因为洛拉替尼相关的不良反应导致中止用药的患者比例仅为5%，且都报道于用药最初的26个月内，提示其不良反应可管可控，长期用药安全。因此，尽管我们需要关注洛拉替尼的不良反应，也需要对其保持信心，不应因为恐惧不良反应而畏惧使用洛拉替尼，导致无法为患者带来更好的获益。
在我个人的临床实践经历中，也有处理洛拉替尼相关CNS不良反应的经验。曾经有一例患者在肿瘤内科用药后，医生敏锐地发现了患者的情绪问题及精神病性症状，第一时间转诊至心理医学科。我们接诊后，了解到患者合并脑转移，既往使用过一代、二代的ALK-TKI，疾病进展后生活已经不能自理，长期卧床，饮食、睡眠等皆存在严重问题，在开始使用三代ALK-TKI洛拉替尼后，患者的意识很快得到明显好转，生活逐渐可自理，但出现了幻听、幻视，患者自述会看到奇怪的影像，听到奇怪的声音，使他感到害怕，夜晚还会因过度兴奋而无法入眠。
经过我们对患者的全面评估，考虑患者既往无精神疾病病史，目前诊断为幻觉症状，因此给予了对症处理，采用了抗精神疾病药物奥氮平进行治疗。患者在用药后，经过剂量充分调整，很快状态好转，精神病性症状逐渐消失，可以正常交流、入眠。随着患者症状消失，我们也很快停止了奥氮平的治疗，患者如今仍然在接受规范化的靶向药治疗，长期随访病情稳定，肿瘤明显缩小。该病例是非常成功地通过多学科管理干预CNS不良反应的案例。
对于出现CNS不良反应的患者，规范化的管理流程非常重要。在用药前，需要对患者进行全面评估，包括通过抑郁、焦虑、睡眠等量表（如PHQ9、GAD-7等）对患者的情绪、认知、语言功能等进行评估。在治疗开始后，则应保持脑部影像学随访，定期进行量表的评估，根据患者出现的症状进行细化的评估，及时进行调整和干预。当然，我们也需要对患者和家属进行充分的告知，提醒其注意患者的情绪变化，但也不要过度渲染CNS不良反应的危害，以免导致患者的恐惧、抑郁情绪。
如果监测到药物相关的不良反应，则应积极、迅速评估导致症状的原因，排除其他可能因素的干扰，例如脑转移、精神病史、感染、其他药物、患者自身身体异常等。并考虑会诊或转诊，精神科、神经内科医生的及时介入非常重要。如果经相关科室评估，考虑患者程度较轻，可以优先进行观察并对症处理，例如心理治疗、药物治疗、物理治疗，此时并不需要中断洛拉替尼的使用。如果患者出现了中重度的不良反应，影响到日常生活，则需要考虑减少剂量甚至暂停剂量，待症状恢复后可小剂量恢复用药，通过较低剂量的用药保持患者的治疗获益。如果症状非常严重，或恢复剂量后再度出现严重不良反应，则需要考虑永久停药。结合CROWN研究数据，因为CNS不良反应而导致永久停药的报道极少，我们也尽量鼓励临床医生优先考虑对症处理、剂量暂停、剂量减少等策略。
总之，尽管洛拉替尼确实可能导致CNS不良反应，但也无需对其过度恐惧，通过多学科联动与及时的方案调整、对症处理，可以很好地进行管理。
肿瘤治疗全程管理需重视患者心理健康，帮助建立健康心态积极抗癌面对生活
冯威教授：肿瘤治疗是慢病化的长期管理过程，从肿瘤的确诊、治疗、维持到康复，直至后期的复发、进展、终末期治疗的全程中，患者心理健康的呵护都起着重要的作用，与患者的生理健康密切相关。作为临床医生，我们需要改变既往观念，对患者的管理不能仅局限于肿瘤的治疗，而要“以人为本”，对患者整体进行关注，生理健康和心理健康都需要关注。患者在治疗过程中的负面情绪如恐惧、焦虑、抑郁等，都可能对诊断和治疗产生负面影响，因此，从患者确诊时开始，我们就需要全面关注患者的心理健康，关注到患者的情绪变化，在全病程中管理患者的心理健康，及时筛查问题，解决问题，通过多学科的方式进行管理，这也是我们精神科在肿瘤治疗中的重要价值。
对患者心理健康的关注，首先需要做好交流与科普，使患者及家属了解到可能出现的CNS不良反应，以及可以采取的措施，使其积极面对治疗中发生的问题，并求助于专业人士。在治疗中，对于患者所需的专业知识，如靶向药物、化疗或内分泌治疗的应用，潜在不良反应与剂量调整方法、生活方式的调整等，也需要进行详尽交代，降低患者对于未知的恐惧是非常重要的环节。
其次，我们也应鼓励患者如何接纳，增加目标感与意义感。可能我们无法立刻将肿瘤清除，但患上肿瘤并不意味着生活的崩塌，我们需要让患者接受这一事实，并在此基础上为自己的生活赋予更多意义，享受生活的每一天，与朋友、家人建立情感连接，得到更多的支持，积极恢复原本的社会、家庭角色。即使确诊了肿瘤，也并不妨碍患者成为一个好太太、好丈夫、好母亲、好父亲、好员工……患者仍然需要回归自己原本的生活。
第三点则是对于不可控、不可自我调节的精神疾病症状，需要及时求助于专业的帮助。我们希望患者可以走进精神心理科，与我们聊聊他们遇到的问题，我们会极力帮助患者解决问题，对于中重度的问题，我们有必要给予药物治疗。精神类药物并没有那么可怕，它不会导致患者无法正常生活，很多药物可以帮助患者改善睡眠、恢复体力，甚至与抗肿瘤治疗协同作用，患者可以放心使用。在准确评估和个体化治疗方案的帮助下，我们会在不影响肿瘤治疗的前提下帮助患者改善CNS不良反应。当然，我们也会采取专业化的心理治疗措施，包括支持性心理治疗、认知行为治疗、家庭治疗、伴侣治疗、接纳与承诺疗法、尊严疗法、物理治疗、人工智能心理治疗应用等，通过各种专业技术手段帮助广大肿瘤患者。
总之，在肿瘤的全病程治疗中，心理与生理健康是密切相关的，我们也希望患者在接受治疗，关爱自己生理健康的同时，注意到心理的问题，在医、护、患及家属乃至整个社会系统的积极合作下，共同帮助肿瘤患者得到最佳治疗结局。
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