在2024年ASCO大会上，美国西北大学Robert H. Lurie 综合癌症中心的William J. Gradishar教授在教育专场深入探讨了乳腺癌辅助治疗策略，且特别关注了当新辅助治疗后仍有残留病灶（RD）时，我们应如何制定后续治疗计划？【肿瘤资讯】精心整理了该专场的精华要点，旨在为患者和医疗专业人士提供最新的治疗信息和策略。
辅助疗法的用药方案和治疗时间的设置基于多种因素，包括：
乳腺癌的临床亚型，如ER、PR、HER2状态；
临床风险因素，包括肿瘤的大小、淋巴结是否受累、患者的绝经状态以及新辅助治疗后的残留疾病情况；
基因组检测结果，如21基因复发评分（RS）、70基因检测和乳腺癌指数（BCI）等，这些信息可能对某些治疗选择和治疗时间的决策产生重要影响。
HER2阳性乳腺癌辅助治疗
话题1. 大多数HER2阳性患者接受新辅助疗法。然而，对于低风险患者群体，或是那些在诊断时发现疾病分期较高的患者，是否同样适用新辅助疗法？
APHINITY研究
APHINITY研究是一项前瞻性随机、安慰剂对照、III 期、双盲、多中心试验，旨在探索在曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗的基础添加帕妥珠单抗能否改善早期HER2阳性乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期（iDFS）。
APHINITY研究结果显示：
淋巴结阳性亚组人群仍旧能够从曲帕双靶治疗中获得明确的iDFS获益。双靶组与安慰剂组的8年iDFS率改善为4.9%(86.1% vs. 81.2%)，HR为0.72；而第6年随访数据显示，iDFS率改善为4.5%(87.9% vs. 83.4%)，HR为0.72。
高复发风险患者，无论原发性肿瘤的激素受体状态呈现阴性或阳性，曲帕双靶治疗均能获得长期获益。
APHINITY研究4年、6年和8.4年的随访结果见下图。
APT研究
APT研究（NCT00542451）是一项多中心、非盲、单臂Ⅱ期临床研究，探索了在小肿瘤（肿瘤≤3cm）、ECOG评分为0～1分、淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌患者中使用曲妥珠单抗+紫杉醇降阶梯治疗的效果。
患者术后每周静脉注射紫杉醇（80mg/m²）＋曲妥珠单抗（首次4mg/kg，随后每次2mg/kg）连续12周。此后，根据研究者的选择，再予曲妥珠单抗（每周2mg/kg或每3周6mg/kg），连续40周以完成1年的辅助治疗。保乳手术的患者在治疗方案开始前接受部分乳腺照射或在紫杉醇治疗完成后接受全乳照射。激素受体阳性患者允许在紫杉醇治疗完成后接受辅助内分泌治疗。
研究终点：主要终点为iDFS，次要终点包括无复发生存率、总生存期（OS）、乳腺癌特异性生存（BCSS）率，并采用HER2DX基因组工具进行探索性分析。
基于APT研究结果，专家推荐将曲妥珠单抗联合紫杉醇（TH）用于淋巴结阴性、肿瘤大小0.5-2 cm的HER2阳性乳腺癌患者。NCCN指南也支持TH辅助治疗Ⅰ期HER2阳性乳腺癌患者。
值得注意的是，APT试验中的大多数患者为激素受体阳性、HER2阳性乳腺癌，长期复发风险较高，仍需更长时间随访，故该研究报告了10年结局。在中位随访10.8年，10年iDFS率为91.3%(95%CI：88.3% ~ 94.8%)；10年无复发生存率为96.3%(95%CI：94.3% ~ 98.3%)；10年OS率为94.3%(95%CI：91.8% ~ 96.8%)。HER2DX风险评分每增加10分：iDFS或死亡风险增加24%，复发或死亡风险增加45%。
该研究结果表明，对于肿瘤较小、淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌术后患者，紫杉醇＋曲妥珠单抗是标准辅助治疗方案，且HER2DX基因组工具可能有助于该人群的精准预后。
ATEMPT研究
有证据表明T-DM1与TH疗效相似，但毒性较小。于是研究者设计了ATEMPT研究以探索T-DM1在Ⅰ期HER2阳性乳腺癌的疗效。
ATEMPT 是一项多中心、随机、Ⅱ期试验，旨在评估为期1年的 T-DM1 辅助治疗的疗效，并与 TH 比较在中心确诊的Ⅰ期 HER2 阳性乳腺癌患者中临床相关毒性的发生率。纳入标准为病理学Ⅰ期（N0或N1mi）HER2 阳性浸润性乳腺癌患者；患者左心室射血分数要求为≥50%；ECOG PS≤1；最近一次乳腺手术后90天内；既往无浸润性乳腺癌病史。共同主要终点为 T-DM1 与 TH 方案组的临床相关毒性发生率和 T-DM1 治疗组患者的 iDFS；次要终点是无复发间期（RFI）。
中位随访5.8年后，T-DM1 组的5年 iDFS 率为97.0%，5年RFI率为98.3%，5年OS率为97.8%，5年BCSS率为99.4%。进行事后分析以评估不同临床特征患者亚组中 T-DM1 的结局。无论肿瘤大小和激素受体状态如何，T-DM1 治疗患者的生存结局相当。
尽管该研究没有足够的把握度来评价 TH 的疗效，但在 TH 组中共观察到9例 iDFS 事件，仅2例为远处复发。TH 组的5年 iDFS 率为91.1%。5年 RFI 率为93.2%，5年 OS 率为97.9%，5年 BCSS 率为99.0%。
正在进行的研究：ATEMPT 2.0试验
为了进一步提高治疗耐受性，随机Ⅱ期 ATEMPT 2.0试验（NCT04893109）正在探索更短疗程的辅助 T-DM1（6个周期）治疗在Ⅰ期 HER2阳性乳腺癌中的应用。
此外，Ⅱ期ADEPT 试验（NCT04569747）正在探讨内分泌治疗联合皮下注射曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗Ⅰ期 HR 阳性/ HER2 阳性乳腺癌的无化疗方案。
话题2：RD患者的治疗结果通常不如达pCR的患者
KATHERINE研究更新
KATHERINE研究旨在为接受曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后non-pCR的早期乳腺癌患者提供T-DM1辅助强化治疗的证据，研究纳入含曲妥珠单抗方案新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性早期乳腺癌患者，1:1随机入组，接受14周期T-DM1治疗或14周期曲妥珠单抗治疗。主要研究终点为iDFS，次要研究终点包括DFS、OS、无远处复发间隔（DRFI）、安全性和PROs等。
中位随访8.4年，T-DM1组较对照组的7年iDFS获益显著提高了13.7%（80.8% vs 67.1%），比3年iDFS绝对获益的11.3%进一步提高了2.4%。
第二次OS分析显示，T-DM1的7年绝对OS获益为4.7%（89.1% vs 84.4%），降低34%的死亡风险（HR=0.66 ，P=0.0027）。
KATHERINE是首个证实在早期乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者使用T-DM1能显著获益的研究，pCR的评估成为一个临床治疗决策点。
COMPASSHER2 研究
COMPASSHER2 研究包括Compass HER2-pCR 和Compass HER2-RD二部分。Compass HER2-pCR拟明确THP新辅助治疗后，如果获得pCR是否可去除辅助治疗中的化疗，单纯使用靶向治疗，并尝试明确可否采用HER2富集亚型筛选可获pCR的患者。Compass HER2-RD是把新辅助治疗后仍有RD的患者随机分入标准T-DM1治疗或是T-DM1+图卡替尼治疗，拟明确是否可进一步改善生存。
DB05研究
DB05研究是一项探索T-DXd辅助治疗HER2阳性乳腺癌的国际、多中心、III期临床试验，研究纳入新辅助治疗后乳腺或腋窝淋巴结残留浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分别接受T-DXd或T-DM1辅助治疗14周期。主要研究终点为iDFS，关键次要终点为无病生存期（DFS）。
DB05是首次评估T-DXd在术后高危HER2阳性乳腺癌辅助治疗中应用的临床试验，也是T-DXd与T-DM1头对头比较的第二项临床试验，有望挑战KATHERINE研究确定的T-DM1强化辅助治疗标准地位。
奈拉替尼的获益如何？
在EXTENET研究中，高风险的HR+/HER2+患者具有获益（在新辅助治疗后存在RD的患者中获益更大）。
缺乏之前接受过帕妥珠单抗和/或T-DM1治疗的患者的数据。
必须权衡获益与毒性（约40%的患者出现3/4级腹泻）。
HER2-/TNBC辅助治疗
五十余年间，治疗模式的演变
2024 NCCN指南（V2）推荐
话题3：是否可以去蒽环？
ABC研究
在早期乳腺癌试验中，多西他赛+环磷酰胺 (TC) 优于多柔比星+环磷酰胺 (AC)。然而，TC相对于紫杉烷 AC 方案 (TaxAC) 的活性未知。ABC 试验的主要目的是确定 TC×6 是否非劣效于 TaxAC 方案。
ABC试验是一项前瞻性联合疗效分析，对三项开放标签、随机III期试验（USOR 06-090、NSABP B-46-I/ USOR 07132、NSABP B-49）进行了分析。研究纳入淋巴结阳性或淋巴结阴性、高风险（T2+，T1c+如果TNBC；ER+ 组织学3级，高复发风险）患者。
研究结果显示，与TC6方案相比，TaxAC方案改善了高危HER2阴性乳腺癌患者的iDFS，蒽环类药物在高风险疾病患者中依然具有重要价值。
CREATE-X研究
CREATE-X研究是针对HER2阴性、新辅助治疗后non-pCR患者，给予升阶辅助治疗。研究纳入910例新辅助治疗后non-pCR患者，对照组给予常规治疗，试验组在常规治疗基础上给予6-8周期卡培他滨治疗。
结果显示，卡培他滨组与对照组的5年DFS分别为74.1% 和 67.7%（HR=0.7），5年OS分别为89.2% 和 83.9%（HR=0.6），二者有显著差异。亚组分析显示，无论激素受体状态如何，所有患者均能从卡培他滨辅助升阶治疗中获益，其中激素受体阴性患者的HR为0.58，阳性者HR为0.84。CREATE-X研究显示，新辅助治疗后仍有RD的HER2阴性乳腺癌患者，通过加用卡培他滨的升阶治疗能够增加生存获益。
卡培他滨辅助治疗TNBC的临床试验总结
辅助免疫治疗
KEYNOTE-522研究
KEYNOTE-522(NCT03036488)研究评估了早期TNBC患者使用帕博利珠单抗+化疗新辅助治疗方案，随后帕博利珠单抗辅助治疗的疗效和安全性。研究的双主要终点是pCR（ypT0/Tis ypN0）和无事件生存期(EFS)。
帕博利珠单抗和安慰剂组的60个月EFS率分别为81.3%和72.3%。在预设的非随机探索性分析中， pCR的两组患者中的5年EFS率分别为92.2%和88.2%，在未达到pCR的患者中的EFS率分别为62.6%和52.3%。总生存期的随访仍在进行中。
IMpassion030研究
ALEXANDRA/IMpassion030研究是一项全球、前瞻性、随机、开放标签、Ⅲ期临床试验，旨在探索阿替利珠单抗联合标准蒽环类/紫杉类辅助治疗（A组）与辅助化疗（B组）用于早期TNBC的疗效、安全性和药代动力学特征。
2023 年 3 月 15 日，IDMC 报告显示主要终点超过无效边界值，研究终止。在PD-L1阳性亚组中（1567/2199例，71.3%)，A组和B组分别观察到77例和73例iDFS事件，HR为1.03（95%CI：0.75~1.42）。
SWOGS1418研究
SWOGS1418研究（NCT02954874）是一项评价新辅助治疗后有≥1 cm残留浸润性癌或阳性淋巴结 (ypN+) TNBC的接受帕博利珠单抗辅助治疗的疗效和安全性的随机、III期试验。
正在进行的新辅助治疗后研究
辅助PARPi用于gBRCA 1/2的ER+和TNBC患者
OlympiA研究
OlympiA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。入组BRCA1或BRCA2可遗传致病或可能致病变异，并有高风险临床病理因素的HER2阴性早期乳腺癌完成局部治疗和术前新辅助或术后辅助化疗的患者，按1∶1随机分为奥拉帕利和安慰剂组。
两组3年iDFS分别为85.9% 和77.1%（HR=0.58；99.5%CI：0.41～0.82），两组3年OS为92.0%和88.3%（95%CI：0.3%～7.1%）。
OlympiA研究针对的是种系BRCA1或BRCA2致病性或可能致病性变异的人群和高危人群，包括接受新辅助治疗后non-pCR以及辅助治疗后≥pT2或≥pN1的TNBC患者，以及新辅助治疗后non-pCR（CPS & EG评分≥3）或辅助治疗后≥4枚阳性淋巴结的HR阳性患者，既往这类患者没有更好的强化治疗。OlympiA研究为这类患者辅助治疗的强化提供了一个非常好的方案。此外，基于OlympiA研究结果，gBRCA1/2基因检测成为早期HER2阴性乳腺癌的重要生物标志物。
HR阳性乳腺癌辅助治疗
辅助内分泌治疗
ASCO指南——AI治疗持续时间的选择
不应常规地为N0乳腺癌患者提供延长AI
对于N+女性患者，应提供延长AI
辅助内分泌治疗不应超过10年
由于预防对侧乳腺癌是延长辅助内分泌治疗的主要益处，应同时考虑第二乳腺癌的风险
与患者进行共同决策至关重要
早期乳腺癌辅助内分泌治疗和化疗的生物标志物：ASCO指南更新
推荐1.24：如果患者为淋巴结阴性或1-3个阳性淋巴结，并且接受了5年的初始内分泌治疗而没有复发的证据，临床医生可以提供BCI检测来指导关于延长内分泌治疗的决定，无论是使用他莫昔芬、AI，还是他莫昔芬后接AI的治疗（类型：循证；证据质量：中等；推荐强度：中等）。
推荐1.25：如果患者有≥4个阳性淋巴结，并且已经接受了5年的内分泌治疗且没有复发迹象，没有足够的证据使用BCI测试来指导关于延长内分泌治疗的决定，无论是使用他莫昔芬、AI，还是他莫昔芬后序贯AI的治疗（类型：基于证据；证据质量：中等；推荐强度：强）。
所有≥4个淋巴结的患者都应该接受延长内分泌治疗（没有证据使用BCl或其他工具） ；在0-3个阳性淋巴结的患者中，可以考虑使用BCl或其他测试（例如，CTS5 Dowset, JCO 2018）来帮助指导关于延长内分泌治疗的决定。
EBCTCG 14999例患者的荟萃分析：卵巢功能抑制（OFS） vs. no OFS
EBCTCG 7030例患者的荟萃分析：AI+OFS vs. TAM+OFS
NCCN指南推荐
NRG-BR009研究
辅助CDK4/6抑制剂：阿贝西利＆瑞波西利
MonarchE研究
monarchE是一项全球性的随机3期试验，旨在研究阿贝西利联合内分泌治疗HR+/HER2-的淋巴结阳性、高危、早期乳腺癌患者的效果。主要研究终点为iDFS（STEEP标准）。
患者中位随访时间为4.5年，在ITT人群中，发生浸润性疾病的风险降低了32%（HR=0.680，名义P值<0.001）。iDFS的绝对获益在5年时进一步提升，相比于对照组提高了7.6%。
NATALEE研究
NATALEE研究旨在评估瑞波西利联合内分泌对比内分泌辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的疗效和安全性。研究纳入具有复发风险的Ⅱ-Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，包括一部分N0患者。主要终点是根据STEEP标准评估的iDFS。
瑞波西利+NSAI组和NSAI组3年的iDFS率分别为90.7%和87.6%（HR=0.749， P=0.0006），瑞波西利+NSAI组3年iDFS显著获益。
Ⅱ期或Ⅲ期疾病的患者均有显著获益，Ⅲ期患者绝对获益更多。
淋巴结阳性患者的绝对获益为3.2%，但可能需要更长随访期的观察。
EBCTCG辅助双磷酸盐治疗：荟萃分析
要点
目前很多患者接受新辅助疗法，并根据是否存在RD来做出辅助疗法的决策。
高风险的ER+或HER2+乳腺癌患者如果存在RD，应接受个性化治疗，例如使用CDK4/6抑制剂、OFS、T-DM1等。
如果TNBC患者在术前已经开始使用帕博利珠单抗，则应继续使用。
对于存在RD的TNBC患者，可以考虑添加卡培他滨。
对于高风险的ER+或TNBC患者，如果有gBRCA1/2基因突变，应考虑使用PARP抑制剂。
对于绝经后妇女，应考虑使用双膦酸盐。
（本文图源2024ASCO官网）
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