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破茧成蝶向森而生丨徐艳珺教授：全面盘点EGFR突变NSCLC一线治疗新进展

08月20日

作为EGFR敏感突变（19del或21L858R）晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准一线治疗方案，EGFR-TKI如今已经发展至第三代，为患者带来了显著的生存获益。在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中，报告了多项EGFR突变NSCLC的一线治疗进展，其中，多种联合方案的探索，为患者更长生存带来了新的希望。本期大师公开课特邀浙江省肿瘤医院徐艳珺教授盘点2024年ASCO大会中EGFR突变NSCLC的一线治疗新进展，展望值得关注的全新治疗方案。

EGFR突变是亚洲NSCLC患者最常发生的突变^[1]，当前针对晚期EGFR敏感突变患者的一线治疗以EGFR-TKI为主^[2]，第三代EGFR-TKI的总体疗效表现相似。全球III期随机研究MARIPOSA研究评估了Amivantamab联合Lazertinib在EGFR敏感突变的NSCLC患者一线治疗中的疗效和安全性。该研究在2024 ASCO大会报告了针对高危亚组（脑转移、肝转移、TP53共突变、可检测ctDNA）的二次分析结果^[3]。此前报告结果显示^[4]，Amivantamab+Lazertinib在意向治疗人群(ITT)中，对比奥希替尼单药可降低30%的疾病进展或死亡风险，中位无进展生存期(PFS)延长至23.7个月。针对基线合并脑转移患者，Amivantamab+Lazertinib可延缓疾病进展及死亡风险31%，中位PFS延长至18.3个月；基线合并肝转移患者中则可延缓疾病进展及死亡风险42%，中位PFS延长至18.2个月；TP53共突变患者中则可延缓疾病进展及死亡风险35%，中位PFS延长至18.2个月；无论患者是否基线可检测出ctDNA，均可从Amivantamab+Lazertinib方案中获益，对于基线可检测ctDNA患者的获益则更为显著(HR 0.68；P=0.002)，同时在C3D1时无论是否仍有ctDNA残留，Amivantamab+Lazertinib均可显示出较低的疾病进展及死亡风险。总体看来，在具有高危特征的各亚组中，Amivantamab+Lazertinib均对比奥希替尼单药显著改善PFS并在数值上降低了疾病复发的死亡风险。

2024 ASCO大会中报告了一项Amivantamab+Lazertinib治疗伴活动性中枢神经系统(CNS)疾病的EGFR突变NSCLC患者的II期研究（NCT04965090）^[5]，纳入了临床研究中常被排除的活动性脑转移（BrM）或软脑膜疾病(LM)患者。研究中，Amivantamab+lazertinib治疗伴活动性CNS疾病时，BrM组全身客观缓解率(ORR)为30%，LM组全身ORR为33%，BrM组中位PFS为5.9个月，中位OS为17.9个月，LM组中位PFS为8.3个月，中位OS为14.4个月。

PALOMA-3研究一项III期、国际性、随机试验^[6]，旨在评估在接受奥希替尼和铂类化疗后疾病进展的EGFR突变晚期NSCLC患者中，与静脉注射(IV)Amivantamab相比，皮下注射(SC)Amivantamab与静脉注射Amivantamab联合lazertinib治疗的药代动力学、疗效和安全性的非劣效性。疗效终点一致倾向于SC，且SC对比IV可显著改善OS，同时SC给药ARR和VTE发生率更低，且剂型方便，给药速度快。PALOMA-2研究这是一项评估一线SC给药Amivantamab联合Lazertinib治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的II期研究^[7]，2024 ASCO大会中该研究报告了队列1和队列6的中期结果，指出SC Amivantamab联合lazertinib提供了较高的缓解率，与当前和既往治疗一致，在EGFR突变晚期NSCLC初治患者中具有持久缓解，皮下注射Amivantamab-lazertinib与IV具有一致的安全性特征，但ARR率显著较低，而在接受预防性抗凝治疗的患者中，VTE发生率为7%，提示一线 Amivantamab-lazertinib的VTE过度风险可有效降低。

II期ACHIEVE研究(NCT04808752)报告了一线高剂量阿美替尼(165mg)在伴CNS转移EGFR突变NSCLC中的疗效和安全性^[8]。研究中的PFS和iPFS尚未成熟，12个月PFS率为61.9%，12个月iPFS率则为75%，OS数据尚未成熟。ITT人群中，ORR为88.9%，cEFR分析集中的ORR则为87.8%，iORR为85.7%，其中颅内完全缓解(iCR)率达到了22.4%。该研究在经过中位18.7个月的随访后，中位持续缓解时间(DoR)达到了26.3个月，中位颅内DoR则尚未到达，54%的患者仍然在接受治疗，44.4%的患者则在治疗中一直存在应答。安全性方面，大多数的治疗相关不良反应(TRAE)均为1-2级，31.7%的患者有3-4级TRAEs，11.1%的患者因为TRAEs而导致了剂量降低或中断。同时该研究还基于游离细胞DNA(cfDNA)测序进行了探索性的生物标志物分析，结果显示了新型MedSR评分在预测TKI治疗疗效方面的潜在价值，不过ctDNA+和ctDNA-患者在ORR、iORR、PFS和iPFS方面无显著差异。

III期、多中心、随机对照研究TOP研究则将探索奥希替尼联合卡铂和培美曲塞与奥希替尼单药治疗伴EGFR和TP53突变的晚期非鳞状NSCLC初治患者的疗效和安全性^[9]，该研究尝试确定对比奥希替尼单药，奥希替尼联合化疗是否可改善并发EGFR和TP53突变患者的疗效，主要研究终点为PFS，目前结果研究尚未公布。

针对非敏感突变患者，一线Amivantamab联合化疗（ACP方案）治疗EGFR Exon20ins突变晚期NSCLC的III期研究PAPILLON报告了中国亚组分析结果^[10]。此前该研究报告的结果中，ACP方案显著改善PFS，将疾病进展或死亡风险降低60%，并体现出类似免疫治疗的拖尾效应^[11]，在亚洲亚组患者中，ACP方案也将疾病进展或死亡风险降低了66%^[12]。此次报告结果中，针对中国患者，ORR达到71.8%，中位持续缓解时间(DoR)达到了12.3个月，中位PFS为12.3个月，并在OS数据中同样观察到长拖尾现象，没有患者因不良反应导致Amivantamab停药。

正在进行中的III期FURVENT研究则对比了伏美替尼和化疗一线治疗EGFR Exon20ins突变晚期NSCLC的疗效和安全性^[13]。在正在进行的1b期FAVOUR研究中，伏美替尼治疗携带EGFR exon20ins突变的NSCLC初治患者，确认ORR为78.6%，初步的中位DoR达到15.2个月，而且治疗耐受性良好。伏美替尼用于治疗EGFR exon20ins突变的既往未经治疗的局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的适应症也已经获得美国FDA的突破性疗法认定。目前FURVENT研究正在进行中，主要研究终点为PFS。

全球、随机、对照、开放性、III期REZILIENT3研究则将评估Zipalertinib联合化疗一线治疗EGFR Exon20ins突变晚期非鳞状NSCLC的疗效和安全性^[14]，Zipalertinib是一种口服共价结合EGFR-TKI，对EGFR突变具有广泛活性，在既往接受过大量治疗的EGFR ex20ins突变NSCLC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。REZILIENT3研究于2023年6月30日启动，预计在2026年8月24日完成，研究将分为安全性导入期（A部分）和随机化III期（B部分），首先确定推荐剂量，随后与单独化疗对比疗效和安全性。

CHRYSALIS-2研究中评估了Amivantamab + lazertinib治疗非典型EGFR突变晚期NSCLC的疗效和安全性^[15]。研究中该方案治疗所有非典型EGFR突变患者，ORR为52%，中位PFS 11.1个月，在所有非典型EGFR突变初治患者中，ORR为57%，中位PFS 19.5个月，所有非典型EGFR突变经治患者中，ORR为48%，中位PFS为7.8个月，间接对比显示Amivantamab+Lazertinib组的TTD和OS均比现有治疗方案在数值上更长。

徐艳珺

博士、副主任医师

浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科
浙江省卫生高层次人才培养对象
浙江大学药学院研究生校外导师
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员兼秘书
浙江省数理医学学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会常委
浙江省抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
学术成果：
获2021浙江省科学技术进步二等奖（第二完成人）
主持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、浙江省医药卫生科技计划面上项目，人才振兴“40”计划项目等6项；发表SCI论文40余篇

参考文献

[1] Marin-Acevedo JA, , et al. Cancers (Basel). 2023 Jan 19;15(3):629.
[2] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2024年版).
[3] Enriqueta Felip et al. 2024 ASCO Oral 8504.
[4] Cho BC, et al.2023 ESMO. LBA14.
[5] Helena Alexandra Yu, et al. 2024 ASCO Rapid Oral 8517
[6] Natasha B. Leighl, et al. 2024 ASCO. Oral LBA8505.
[7] Sun Min Lim et al..2024 ASCO LBA 8612.
[8] Yun Fan, et al. 2024 ASCO Oral 2007
[9] Li Zhang, et al. 2024 ASCO TPS8662.
[10] Ke-Jing Tang, et al. 2024 ASCO 8606.
[11] N. Girard, K. Park, K. Tang, et al. 2023 ESMO, LBA 5.
[12] C Zhou, et al. ESMO Asia 2023, 513MO.
[13] Alexander I. Spira, et al. 2024 ASCO Poster TPS8668.
[14] Helena Alexandra Yu, et al. 2024 ASCO Poster TPS8671.
[15] Byoung Chul Cho et al..2024 ASCO Rapid Oral 8516.

CRC Code：EM-163865，Approval date：2024.8.19

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯- Olivia

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