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2024 WCLC 中国之声 | 利用环状RNA的DLL3靶向CAR-T治疗小细胞肺癌

08月17日

编译：肿瘤资讯

来源：2024 WCLC

2024世界肺癌大会（WCLC）将于美国当地时间9月7-10日在圣地亚哥举行，旨在为全球肺癌领域的学者、专家、从业人员提供最新临床研究、科学研究成果及广阔的学术交流平台。
近日，WCLC官网已披露部分摘要。其中多项由中国研究者主导的重要研究成果入选大会摘要，在国际盛会唱响中国好声音。北京大学人民医院邱满堂教授团队发表利用环状RNA的DLL3靶向CAR-T治疗小细胞肺癌，【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

研究标题：DLL3-targeted CAR-T Therapy of Small Cell Lung Cancer Utilizing Circular RNA

利用环状RNA的DLL3靶向CAR-T治疗小细胞肺癌

摘要号：MA17.13

背景

小细胞肺癌（SCLC）的生存率令人沮丧，迫切需要开发新靶点和有效的治疗方法。Delta-LikeLigand 3（DLL3）是SCLC治疗的一个有希望的靶点，目前正在进行积极的治疗策略。在这里，我们报告通过环状RNA（circRNA）构建的DLL3靶向CAR-T疗法，取得治疗SCLC的有希望的治疗结果。

方法

环状RNA（circRNA）是共价闭合的单链RNA，能够抵抗外切酶介导的降解。与线性mRNA相比，circRNA作为翻译模板更稳定、更有效，因此circRNA被认为是“下一代”mRNA。通过将CVB3 IRES剪切成两部分，我们开发了一种新的I组排列的内含子-外显子（PIE）自剪接系统（命名为NeoAna），用于体外circRNA合成。因此，使用NeoAna平台合成编码DLL3靶向CAR结构的circRNA转录本。通过电穿孔技术，直接使用健康志愿者的T细胞构建了DLL3靶向CAR-T细胞。

结果

我们先前报道了一种基于TREM1/DAP12的高效率新型多链CAR结构。在当前研究中，我们成功合成并验证了编码DLL3靶向CAR的circRNA的可行性。与信使RNA（mRNA）相比，我们观察到circRNA具有明显优势，特别是在稳定性和持续DLL3 CAR表达方面。此外，我们优化了电穿孔条件和RNA剂量，实现了约47%的CAR-T阳性率。随后的体外共培养实验显示CAR-T细胞对SCLC细胞具有强大的细胞毒性，ELISA和RT-PCR分析进一步提供了验证。最后，使用小鼠皮下、原位和转移模型，我们证明了基于circRNA的CAR-T疗法在SCLC肿瘤根除方面的有效性，显著延长生存期。