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黄振倩教授：一文揭示BTK抑制剂在MCD亚型DLBCL中的作用机制及其与慢性选择性自噬的关系

08月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在治疗B细胞淋巴瘤方面显示了显著的疗效，尤其是在部分分子亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中效果尤为突出。DLBCL是一种高度异质性和侵袭性的癌症。BTK抑制剂通过阻断B细胞受体（BCR）信号传导，对依赖于慢性活性BCR信号促进癌基因NF-κB的某些DLBCL分子亚型特别有效。特别是，MCD遗传亚型的DLBCL通常对化疗耐药，但对BTK抑制剂表现出极高的反应率。MCD亚型常见BCR亚基CD79B和先天免疫适配器MYD88L265P突变，这些突变往往导致对传统化疗的耐药性。

一项最新研究揭示了BTK抑制剂在侵袭性淋巴瘤中的作用机制，并强调了其与慢性选择性自噬的关系。【肿瘤资讯】特将该研究的主要内容整理如下，并邀请广州医科大学附属第一医院黄振倩教授对研究的主要内容进行点评，详情如下。

主要发现

非经典慢性选择性自噬在MCD 型DLBCL中的作用

研究发现，在MCD 型DLBCL中存在一种非经典形式的慢性选择性自噬，这种自噬机制靶向泛素化的MYD88L265P进行降解，并且依赖于TBK1。在MCD肿瘤中，基因和表观遗传的改变削弱了这种自噬抑癌路径。既往研究发现，BTK抑制剂能够促进MYD88L265P的自噬降解，从而解释了其在MCD 型DLBCL中的卓越临床疗效。

自噬基因促进对BTK抑制剂的反应

研究发现，敲除多个自噬相关基因（如ATG9A、ATG101、ATG13等）会抵抗BTK抑制剂的毒性，显示出一种非经典、LC3非依赖性的选择性自噬形式（称为ATGABC途径）在ABC DLBCL中发挥作用。通过进一步的实验验证了这些结果，表明自噬途径在BTK抑制剂治疗中起着重要作用。

ATGABC路径的非经典自噬

在ABC DLBCL细胞系中，ATGABC路径的非经典自噬通过不同于经典自噬的机制发挥作用。研究人员利用荧光报告基因和基因敲除实验，发现BTK抑制剂并不会引起经典自噬通路中的标志性变化，而是通过促进泛素化MYD88L265P的降解来抑制肿瘤细胞的生长。

药物修饰的CRISPR筛选以鉴定ABC DLBCL中致癌信号的抑制剂

研究通过基因组范围的CRISPR-Cas9筛选在3种ABC DLBCL细胞系（HBL1、TMD8和OCI-Ly10）中识别慢性活性BCR信号的调节因子。这些细胞系分别接受一代和新一代BTK抑制剂的处理。研究发现，通过敲除多个自噬相关基因，可以抵抗BTK抑制剂的毒性，揭示了非经典的自噬形式在ABC DLBCL中的作用。

增强MYD88L265P自噬流的联合治疗

BTK和mTORC1抑制剂联合治疗能破坏My-T-BCR复合物并杀死ABC DLBCL细胞。研究假设，BTK和mTORC1抑制剂的协同毒性可能由于增强了MYD88L265P的自噬降解。研究结果支持这一模型，表明BTK和mTOR抑制剂通过诱导MYD88L265P自噬流，从而在MCD 型DLBCL中发挥作用。

临床意义

研究显示，BTK抑制剂能够促进MYD88L265P的自噬降解，从而解释了MCD 型DLBCL患者对BTK抑制剂的极高反应率。在一项回顾性分析中，参与PHOENIX III期试验的MCD型DLBCL患者在接受BTK抑制剂与R-CHOP联合治疗后，3年无事件生存率达到100%，而对照组仅为43%。

结论

这项研究揭示了BTK抑制剂通过促进非经典选择性自噬途径降解MYD88L265P，从而在MCD 型DLBCL中发挥显著疗效的机制。此发现为BTK抑制剂的临床应用提供了新的理论依据，并指出了自噬相关基因作为潜在治疗靶点的可能性。未来的研究应继续深入探讨这种自噬途径的具体机制及其在其他淋巴瘤类型中的适用性。

通过进一步理解BTK抑制剂与自噬机制之间的关系，有望开发出更加精准和有效的治疗策略，从而提高侵袭性淋巴瘤患者的预后和生活质量。

专家点评

黄振倩

主任医师、硕士研究生导师、博士后合作导师

广州医科大学附属第一医院血液内科主任
主任医师硕士研究生导师博士后合作导师
中国初级卫生保健基金会血液淋巴瘤专委会委员
中初保粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会常务委员
广州市医学会血液肿瘤分会第三届主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会副主任委员
广东医疗安全协会血液病学分会副主任委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会副主任委员
广州市血液病医疗质量控制中心专家委员会副主任
广东省医疗行业协会血液病管理分会副主任委员
广东省医师协会血液科医师分会第三届常务委员
亚太医学生物免疫学会血液学分会常务委员
广东省精准医学应用学会抗感染分会常务委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省及广州市医疗事故鉴定专家
《广州医科大学学报》编委
《内科急危重症杂志》编委
《实用医学杂志》特约审稿专家

黄振倩教授：研究揭示了BTK抑制剂在MCD亚型DLBCL中的卓越疗效，特别是对携带MYD88L265P和CD79B突变的肿瘤。这些突变常导致对传统化疗的耐药，但BTK抑制剂通过促进MYD88L265P的选择性自噬降解，显著抑制了肿瘤细胞的生长。这一发现为MCD亚型DLBCL患者提供了新的治疗希望，能够显著改善这部分患者的预后。

自噬途径在BTK抑制剂的治疗反应中起重要作用。多种自噬相关基因的敲除显著抵抗了BTK抑制剂的毒性，特别是在非经典、LC3非依赖性的选择性自噬形式中。这一发现不仅扩展了我们对自噬在肿瘤生物学中作用的理解，还提示了通过靶向自噬相关途径可能进一步增强BTK抑制剂的疗效。

研究发现，BTK抑制剂与mTORC1抑制剂联合使用，能够协同增强MYD88L265P的自噬降解，进一步破坏My-T-BCR复合物并杀死肿瘤细胞。这一结果为开发新的联合治疗策略提供了理论基础，提示未来可以通过联合使用不同作用机制的药物，进一步提高DLBCL的治疗效果。

基于研究结果，未来的治疗应更加注重对DLBCL患者的基因分型，特别是识别出携带MYD88L265P和CD79B突变的患者。这将有助于个性化治疗方案的制定，使患者能够接受最适合其肿瘤特性的治疗，从而提高疗效和减少不必要的副作用。鉴于自噬在BTK抑制剂作用中的关键角色，未来的研究还可以继续深入探索自噬途径的具体机制及其在其他淋巴瘤类型中的适用性。这不仅有助于理解肿瘤对BTK抑制剂耐药的机制，还可能揭示新的治疗靶点，为开发新型自噬调控药物提供线索。

上述研究还发现，BTK抑制剂与其他药物（如mTORC1抑制剂）联合使用具有显著的协同作用。未来的临床试验应进一步验证这些联合治疗方案的安全性和有效性，并探索其他可能的联合用药组合，以期找到最优的治疗策略。除了DLBCL，BTK抑制剂在其他类型的B细胞淋巴瘤中也显示出潜力。未来研究还可尝试探索BTK抑制剂在其他B细胞恶性肿瘤中的作用机制和疗效，进一步扩大这类药物的临床应用范围。

总体而言，这项研究提供了关于BTK抑制剂在特定DLBCL亚型中的作用机制的重要新见解，特别是其与自噬途径的关系。研究结果为优化BTK抑制剂的临床应用和开发新的联合治疗策略提供了重要依据。通过进一步理解和利用这些分子机制，有望在侵袭性淋巴瘤的治疗中取得更大的突破，最终改善患者的预后和生活质量。

参考文献

Phelan J D, Scheich S, Choi J, et al. Response to Bruton’s tyrosine kinase inhibitors in aggressive lymphomas linked to chronic selective autophagy[J]. Cancer cell, 2024, 42(2): 238-252. e9.

责任编辑：肿瘤资讯-雨晴
排版编辑：肿瘤资讯-kk

08月16日

苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤外科

2024-08-16 黄振倩教授：一文揭示BTK抑制剂在MCD亚型DLBCL中的作用机制及其与慢性选择性自噬的关系