晚期胃癌患者的生存率通常较低，面临着严峻的治疗挑战。CheckMate-649是一项具有里程碑意义的临床研究，其突破性进展不仅在医学界引起了广泛关注，更为患者及其家庭带来了希望。与此同时，晚期胃癌患者同样面临一定的经济负担。创新支付模式是应对高额医疗成本的有效解决方案。创新支付模式，如“沪惠保”等项目通过政府和医疗机构的合作，为患者提供了额外的医疗保障，为患者提供了更多的支付选择和灵活性。为助力更多患者获得所需医疗服务，【肿瘤资讯】特邀复旦大学附属肿瘤医院周东雷教授就晚期胃癌治疗与创新支付实践等话题分享观点。
CheckMate-649研究在晚期胃癌治疗领域具有里程碑式意义
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，晚期或转移性胃癌的5年生存率不到10%[1]。近年来，免疫联合化疗策略不断破局晚期胃癌长生存之法，治疗疗效进一步得到证实。其中，全球胃癌一线治疗领域获批成功的大型III期临床研究CheckMate-649不仅明确了纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的总生存（OS）获益及安全性优势，4年随访数据的公布也进一步夯实了其在胃癌治疗领域的重要地位，为临床药物选择提供了重要参考。
2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，CheckMate-649研究更新了中国亚组人群中位随访49.2个月的最新结果，数据显示[2]，在PD-L1联合阳性分数（CPS）≥5的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组4年的OS率为25%（化疗组为11%），HR=0.56，这意味着有1/4的患者能够突破4年长生存，疾病进展或死亡风险降低44%，对于一线胃癌患者而言生存获益显著。而且这一生存优势也不仅局限在此类人群中，对于所有患者（包括PD-L1 CPS＜5的患者），纳武利尤单抗联合化疗同样具有优势，4年生存率达21%（化疗组为9%）。
图1. CheckMate-649中国亚组PD-L1 CPS≥5人群OS生存曲线图
结合CheckMate-649研究中国亚组整体高达近70%的客观缓解率（ORR）（联合阳性分数（CPS）≥5人群：68%，全人群：66%；化疗组分别为48%和45%），如此之高的缓解率使得临床特别关注免疫治疗在围手术期治疗中的应用。另外，post-landmark OS分析显示，在PD-L1 CPS≥5的人群中，接受纳武利尤单抗联合化疗治疗在第18周达到完全缓解（CR）或者部分缓解（PR）的患者在3年后仍有43%存活（图2），而化疗组仅为18%。这一结果提示肿瘤深度缩小可带来长期生存获益，一旦ORR获益，43%的患者能够活过3年。OS是评估肿瘤治疗疗效的金标准，CheckMate-649研究提示ORR获益可转变为OS生存获益，为临床实践提供了强有力的证据。
图2. 中国亚组纳武利尤单抗联合化疗组post-landmark OS分析
胃癌围手术期的创新方法正不断涌现，为胃癌治疗提供了更多选择
外科治疗是胃癌的重要治疗手段。标准的胃癌外科治疗包括局部肿瘤切除和周围淋巴结的清扫。从指南来看，Ⅰ期~Ⅲ期胃癌均可能具有手术指征，部分Ⅳ期胃癌也可能具有新辅助治疗指征。目前胃癌已经进入个体化治疗时代。早期胃癌主要是在治疗的基础上保留胃功能，这在临床上比较热门。早中期胃癌是通过根治性手术获得长期生存的机会。局部进展期胃癌、部分晚期胃癌可通过围手术期的治疗或者进行扩大手术，来获得生存机会。
局部进展期胃癌的治疗策略已经从单一的手术方法发展为以手术为核心的多学科综合治疗模式，已有多项Ⅲ期临床研究验证了术后辅助化疗的显著效果。在临床上，转化治疗的患者也特别多，所以手术适应症和范围在不断地优化。2024年的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南暂时没有将辅助放化疗作为可手术切除胃癌D2根治术后的常规推荐，但对于术后分期较晚、局部复发风险高的患者，可以在进行充分的全身治疗后，考虑采用辅助放化疗。在新辅助化疗方面，2024年CSCO指南推荐包括SOX方案、DOS方案、XELOX方案和FOLFOX方案[3]。这些方案在术前治疗中显示出了良好的疗效，有助于提高手术成功率和患者的预后。
随着免疫研究的进展，胃癌围手术期的治疗从单一的化疗向“围手术期化疗联合免疫治疗”新时代迈进，部分研究甚至开始探索“围手术期靶免化联合治疗”的新模式。MATTERHORN[4]、KEYNOTE-585[5]和DRAGON-IV[6]等研究均表明，相比单用化疗，围手术期免疫治疗联合化疗或靶免化可显著提升病理完全缓解（pCR）率，能够在一定程度上提高缩瘤效应。目前这些研究尚未获得OS的显著差异数据。这种病理改善是否能够转化成生存获益，目前还需要探讨。免疫治疗在围手术期应用有一定前景，但需要更多的临床研究数据进行讨论和验证。
创新支付模式使免疫治疗的长生存获益落到实处
创新药物高昂的价格对医保基金的持续稳定运行形成较大挑战。大量创新药品的纳入会增加医保基金的压力，导致很多新药、新材料难以快速纳入保障范围。
因为我国基本医保的功能定位和基本医保资源的有限性，把所有医药技术创新都纳入基本医保，由医保报销所有的创新药品和技术是不现实的，要通过建立多层次医疗保障体系，形成创新支付体系来解决，多层次多渠道保障群众的利益。
所谓医药创新支付其实就是指患者在接受医疗服务时，对付费方式的创新，是以医药公司付费为主导，保险科技公司作为执行方，将保险/金融产品作为工具，致力于降低患者医疗经济压力，让患者获得更好的生存质量。目前，常见的创新支付可以分为两类：一类是制药企业或保险公司进行的产品创新，这类创新支付一般没有政府参与，主要是制药企业通过慈善机构或者基金会开展的慈善赠药；另一类是大部分有政府支持或者参与的普惠型商业健康保险以及商业补充医疗保险等。以上海“沪惠保”为例，如果患者在保险期内发生符合规定的特定住院自费医疗费用，在扣除年度免赔额后，非带病参加的患者可以再报销70%，带病参保，也可以享30%的赔付。许多商业保险拒保带病参保的患者，“沪惠保”则很好地解决了这一问题。
以纳武利尤单为例谈创新支付：因创新支付获益的案例有很多，以纳武利尤单抗为例，目前已被纳入“沪惠保”特药目录，在患者援助项目与“沪惠保”叠加使用组成的多层次创新支付模式中，极大提高了创新药的可及性，减轻患者的治疗压力。比如，对于晚期胃癌患者，在纳武利尤单抗患者援助项目的支持下，接受纳武利尤单抗联合化疗一线治疗的晚期胃癌患者，通常两年需要自付费用约为14万元。如果患者购买了“沪惠保”，同时再经过慈善赠药后，两年自付费用在7万元左右，大大减轻了患者家庭的经济负担，也意味着患者能够获得更多的治疗机会。
创新药物的支付困境需要政府、医疗机构、药企、保险公司等多方共同努力来解决。创新支付模式在解决现有医保体系下创新药物的支付困境中发挥着重要作用。我们相信，随着医保体系和创新支付模式的不断完善，创新药物的支付问题有望得到更好的解决。
[1] 董彩霞，袁瑛.晚期胃癌治疗现状及进展.肿瘤防治研究杂志.2022;49(11):1095-1102.
[2] Shitara K, Moehler MH, Ajani JA, et al. Nivolumab (NIVO)+chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 4 year (yr) follow-up of CheckMate 649. 2024 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 306.
[3] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2024.
[4] Janjigian YY, Al-Batran S, Wainberg Z.A., et al. Pathological complete response (pCR) to durvalumab plus 5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin and docetaxel (FLOT) in resectable gastric and gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC): Interim results of the global, phase Ⅲ MATTERHORN study. ESMO Congress 2023. LBA73.Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/S0923-7534(23)04149-2.
[5] Shitara K, Rha SY, Wyrwicz L.S., et al. Pembrolizumab plus chemotherapy vs chemotherapy as neoadjuvant and adjuvant therapy in locally-advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: The phase Ⅲ KEYNOTE-585 study. ESMO Congress 2023. LBA74.Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/S0923-7534(23)04149-2.
[6] Ajani J.A., Lordick F, Bang Y, et al. Updated efficacy and safety results from phase Ⅲ SPOTLIGHT sutdy evaluating zolbetuzimab + mFOLFOX6 as first-line (1L) treatment for patients with claudin-18 isoform 2-positive (CLDN18.2+), HER2-, locally advanced (LA) unresectable for metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEL) adenocarcinoma. ESMO Congress.2023.LBA82.Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/S0923-7534(23)04149-2.
胃外科主任医师
医学博士、硕士研究生导师
杜克大学医学中心访问学者
中国医师协会结直肠专委会腹腔镜专业委员会委员
中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员
首届中国临床肿瘤学协作委员会(CSCO) 青年专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
上海市医学会普外分会胃肠外科学组委员
上海市普外科临床床质量控制中心专家
上海市抗癌协会大肠癌专业委员会委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤腹腔镜专委会委员
上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌专业委员会委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员《中华结直肠疾病电子杂志》
《中华肥胖与代谢病电子杂志》通讯编委
1506-CN-2400484
排版编辑：Mia
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