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精准医疗：PIK3CA热点突变在乳腺癌新辅助治疗中的作用

08月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

PI3K信号通路在乳腺癌中经常失调，PIK3CA基因的突变与HER2+乳腺癌患者的治疗耐药性相关。第9或20外显子的突变可能对新辅助化疗为基础的治疗方案产生不同的影响^[1]。

2024年7月18日，Clinical Cancer Research（IF:11.5）杂志在线发表了一项大规模临床试验数据分析，结果发现PIK3CA第20外显子的热点突变与HER2+乳腺癌新辅助化疗（NACT）后较差的病理完全缓解（pCR）率相关，而第9外显子的热点突变影响较小。通过对大规模患者群体的基因突变和治疗反应的分析，提供了对乳腺癌治疗个性化的见解，尤其是对PIK3CA基因突变的乳腺癌患者。

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PIK3CA基因突变在早期乳腺癌患者中的作用

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，影响着数百万女性的健康，尽管在靶向治疗方面取得了一些进展，但某些患者群体仍存在治疗后缓解率低、复发率高、总生存期短的问题。PIK3CA基因的突变在乳腺癌的生长、增殖和存活中发挥着重要作用，是最常见的基因组改变之一，影响着约36%的乳腺癌患者。PIK3CA编码的p110α亚基参与PI3K/AKT/mTOR信号通路，该通路在细胞增殖和迁移中发挥着关键作用。PIK3CA基因突变与HER2+乳腺癌患者对新辅助抗HER2治疗和内分泌治疗的耐药性相关。

PI3K抑制剂如阿培利司、氟维司群、哌柏西利和inavolisib已在临床试验中显示出对PIK3CA突变乳腺癌患者的潜在疗效。特定的PIK3CA突变类型，如p.E452K、p.E545K和p.H1047R，可能对乳腺癌患者治疗后缓解和预后有不同的影响。

本研究旨在分析PIK3CA突变对早期乳腺癌患者NACT治疗后的缓解和预后的影响，并探讨PIK3CA突变在乳腺癌不同分子亚型中的作用。

多中心前瞻性试验中PIK3CA突变对早期乳腺癌患者NACT后的分析

该研究共纳入了来自4项前瞻性新辅助随机Ⅱ期或Ⅲ期试验中1691例早期乳腺癌患者，这4项研究分别为：GeparQuattro（G4；GBG40，NCT00288002）、GeparQuinto（G5；GBG44，NCT00567554）、GeparSixto（G6；GBG66，NCT01426880）、GeparSepto（G7；GBG69，NCT01583426）。纳入标准为临床分期为T2-T4(a-d)期肿瘤或具有至少1项特定特征（临床N+期疾病/HR-/Ki67 >20%/HER2+）的T1期乳腺癌患者。所有患者均接受了以蒽环类和紫杉类药物为基础的治疗。HER2+患者接受了曲妥珠单抗治疗，HER2-患者的治疗方案在不同试验中有所差异。

11.1.png 图1 CONSORT图

主要终点为不同PIK3CA外显子和热点突变对NACT后pCR的影响。次要终点为无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。

PIK3CA基因突变在早期乳腺癌中的相关性：NACT后缓解及生存结局

患者特征

该研究成功分析了1691个患者肿瘤样本中的PIK3CA突变情况，并探讨了这些突变与患者基线特征的关系。研究发现，PIK3CA突变在所有患者中的检出率为17.9%，这些PIK3CA突变患者更频繁地表现出ER+、PR+和HER2+，并且PIK3CA突变乳腺癌患者的高Ki67（>20%）增殖率较低。

表1 患者基线特征及PIK3CA突变状态分层

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PIK3CA突变的患病率

在HER2+患者队列中，PIK3CA突变的检出率为20.8%；而在luminal/HER2-和三阴性乳腺癌（TNBC）患者队列中，PIK3CA突变比例分别为23.5%和7.9%。在HER2+患者队列中，PIK3CA的突变在HER2+/HR-患者队列中略多于HER2+/HR+患者队列，分别为22.3%和19.8%。外显子20的突变频率高于外显子9。

11.3.png 图2 PIK3CA突变在乳腺癌中的患病率。（A）总体和亚型分层情况和（B） HER2+队列中按HR状态的分层

疗效

该研究分析了1691例患者对NACT的反应，发现总体pCR率为35.7%。在luminal/HER2-、HER2+和TNBC患者队列中，pCR率分别为14.6%、42.0%和42.9%。PIK3CA突变与整体队列及HER2+患者队列中较低的pCR率显著相关。在HER2+患者中，外显子20的突变（p.H1047R）与pCR率显著降低有关，而外显子9的热点突变（p.E542K和p.E545K）对pCR率没有显著影响。在HR+/HER2+患者中，PIK3CA突变并不影响pCR率。luminal/HER2-和TNBC患者的pCR率受PIK3CA突变的影响较小。

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图3 根据PIK3CA突变状态分层的NACT方案反应。（A）任何PIK3CA突变；（B）在PIK3CA外显子水平上的突变（C）在PIK3CA热点水平上的突变；（D）HER+；（E）luminal/HER-；（F）TNBC患者中pCR的比值比（OR）

研究队列中PIK3CA突变与DFS和OS无显著关联。但在NACT后未达到pCR的PIK3CA突变患者展现出更好的DFS和OS。表明PIK3CA突变可能对特定患者群体的长期预后有积极影响。

11.6.png 图4 非pCR队列中根据不同PIK3CA突变状态的生存分析。Kaplan-Meier分析显示了根据PIK3CA状态分层的（A）DFS和（B）OS；（C）使用Cox比例风险模型预测的DFS和OS

总结摘要

该研究对1691例乳腺癌患者的PIK3CA突变状态与NACT及抗HER2治疗的反应进行了分析。
研究发现，PIK3CA外显子20的突变与较低的pCR率相关，而外显子9的突变影响则不显著。
在HR+/HER2-的患者中，PIK3CA突变与治疗后缓解较差相关，而在HR+/HER2+患者中，PIK3CA突变的影响较小。
在NACT后未达到pCR的PIK3CA突变患者展现出更好的DFS和OS。
研究结果支持PIK3CA突变作为NACT后缓解的不利预测因素，但在没有达到pCR的患者中可能对后续治疗有积极影响。
研究结果为临床治疗策略提供了新的见解，PIK3CA突变可能对治疗选择有重要影响。特别是针对PIK3CA突变的乳腺癌患者，可能会推动更精准的靶向治疗发展。

未来展望

PI3K/AKT通路在癌症中扮演着关键角色。Ⅰ类PI3K在癌症中的作用已经被广泛研究。Ⅰ类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ。它们各自的催化亚基由PIK3CA、PIK3CB、PIK3CG或PIK3CD编码^[2]。

许多研究使用针对PIK3CA突变的PI3Kα特异性抑制剂联合激素疗法治疗PIK3CA突变的肿瘤[3]。为提高PI3Kα特异性抑制剂的效率，还需要靶向其他突变/遗传改变。迄今为止，多亚型靶向工具仍在开发中，并且强调了针对不同癌症亚型中的关键PI3K亚型进行特异性靶向的重要性[4]。

11.8.png 图5 PI3K的分类和功能

除了针对PIK3CA的PI3Kα特异性抑制剂之外，针对其他PI3K亚型（如PI3Kβ或PI3Kδ）的选择性抑制剂也已在临床前研究中出现^[5]。在癌症的靶向治疗时代，识别每个肿瘤中要靶向的特定PI3K亚型以实现有效的临床缓解至关重要，这可能会推动更精准的靶向治疗的发展。

11.7.png 图6 PI3K靶向治疗在癌症中的未来发展方向

参考文献

1.Jank P, Karn T, van Mackelenbergh M, et al. An analysis of PIK3CA hotspot mutations and response to neoadjuvant therapy in breast cancer patients from four prospective clinical trials. Clin Cancer Res. Published online June 5, 2024. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-0459
2.Arcucci S, Ramos-Delgado F, Cayron C, et al. Organismal roles for the PI3Kα and β isoforms: their specificity, redundancy or cooperation is context-dependent. Biochem J. 2021;478(6):1199-1225. doi:10.1042/BCJ20210004
3.André F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021;32(2):208-217. doi:10.1016/j.annonc.2020.11.011
4.Pons-Tostivint E, Thibault B, Guillermet-Guibert J. Targeting PI3K Signaling in Combination Cancer Therapy. Trends Cancer. 2017;3(6):454-469. doi:10.1016/j.trecan.2017.04.002
5.Thibault B, Ramos-Delgado F, Guillermet-Guibert J. Targeting Class I-II-III PI3Ks in Cancer Therapy: Recent Advances in Tumor Biology and Preclinical Research. Cancers (Basel). 2023 Jan 27;15(3):784. doi: 10.3390/cancers15030784. PMID: 36765741; PMCID: PMC9913247.

责任编辑：肿瘤资讯-Jenny
排版编辑：肿瘤资讯-Jenny

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