淋巴瘤是一类起源于淋巴系统的恶性肿瘤。它们常发生于淋巴结，也可侵犯淋巴结外器官如胃肠道、皮肤等。去年7月，BMJ Case Reports报道了一例首发于骨骼的弥漫大B细胞淋巴瘤，据悉原发性骨淋巴瘤（PBL）一种罕见的淋巴瘤，占所有原发性骨肿瘤不到5%，易被忽视。然而，对于持续的骨关节疼痛，特别是影像学可疑时，我们要警惕PBL的可能，做到早发现、早诊断、早治疗，改善预后。
病例介绍：年轻患者的“疑难”膝痛
这是一位27岁的男性患者，此前一直健康，因左膝疼痛持续1年余就诊。患者自述，最初疼痛表现为隐隐胀痛，但在过去1年中逐渐加重，3个月前不幸遭遇车祸后疼痛进一步加剧，至目前已经严重影响日常活动，尤其是行走时疼痛难忍。查体发现左膝关节内侧压痛明显，膝关节肿胀，屈曲时疼痛剧烈，不能耐受。
最初，患者左膝关节的X线平片检查并未发现明显异常，临床考虑车祸后遗症的可能性大。但面对顽固的疼痛，进一步行左膝关节MRI检查，结果显示左侧股骨远端骨干至骺端区域可见一浸润性肿块，侵犯皮质并突破骨皮质向周围软组织浸润，当时影像学考虑成骨肉瘤的可能性最大。
图1：左膝关节的X线平片检查并未发现明显异常
图2：MRI发现左侧股骨远端骨干至骺端区域可见一浸润性肿块，侵犯皮质并突破骨皮质向周围软组织浸润
为明确诊断，遂对患者左股骨远端病变进行了活组织检查。病理镜下见大量不典型的淋巴细胞弥漫性浸润，这些肿瘤细胞体积大，核形不规则，染色质细腻，部分可见明显的核仁。免疫组织化学染色示肿瘤细胞CD20、CD10、BCL-2、BCL-6、Pax5均阳性，提示肿瘤细胞为B细胞起源；Ki-67（增殖指数）阳性率高达50%，但CD5和MUM-1均阴性。结合形态学表现和免疫表型，病理诊断为生发中心B细胞来源的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
图3：病理活检发现大量不典型的淋巴细胞弥漫性浸润
图4：免疫组化染色结果
全身螺旋CT未发现全身淋巴结肿大，而骨扫描仅示左股骨远端放射性浓聚灶，未见其他部位异常放射性浓聚，骨髓穿刺涂片和活检病理亦未见淋巴瘤浸润的证据。至此，最终诊断明确为原发性骨淋巴瘤，病理类型为DLBCL，按Lugano分期为IV期（多发骨病变），IPI（国际预后指数）评分2分，提示中等风险。
图5：全身骨扫描发现仅左股骨远端放射性浓聚灶
表1：患者Lugano分期为IV期
本例几个诊断要点值得关注：①年轻患者持续膝关节疼痛，X线阴性，进一步MRI发现骨质破坏；②组织病理和免疫表型确诊为DLBCL；③全身分期除原发灶外未见其他部位受累，最终诊断PBL而非继发性骨淋巴瘤。由此可见，PBL的诊断需要细致全面的检查，单一影像学或局部活检不足以明确诊断，全身分期更是必不可少。
诊疗经过：免疫化疗显奇效
在明确诊断原发性骨DLBCL后，患者在肿瘤科的指导下尽快启动了免疫化学治疗。化疗方案选择目前DLBCL的一线标准：R-CHOP，由利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松五种药物组成，每21天为1个周期，共计6个周期。患者顺利完成了全部6个周期的治疗，耐受性良好，未出现严重不良反应。疗程中未给予手术切除或放射治疗。
经过规范的免疫化疗，患者病情控制良好，原有症状明显改善。左膝关节疼痛基本缓解，活动时仅有轻微不适，行走无需借助拐杖。随访期间，在末次化疗结束6周后行PET-CT复查，显示左股骨远端原发病灶处代谢仍轻度异常增高，但较治疗前明显减轻，Deauville评分为2分，提示代谢完全缓解。结合患者的症状改善，肿瘤科医生认为疗效满意，未再追加治疗，建议每3月随访复查1次。
寻根溯源：PBL诊治的关键点
PBL是一种少见但独特的淋巴瘤类型，在诊断和治疗方面有其特殊性。
①流行病学和临床特点：PBL多发生于中老年男性（男女比约1.5：1），诊断时中位年龄为45-60岁。最常见的临床表现为患处的疼痛和/或肿块，其次为病理性骨折或B症状（发热、盗汗、体重减轻）。受累部位以长骨为主，依次为股骨、骨盆、胫骨、肱骨等。
②影像学表现：PBL早期X线可正常或仅有轻微改变，随着病情进展可出现骨质破坏，以溶骨性为主，也可为混合性。CT、MRI有助于进一步了解病变范围。典型表现为骨皮质破坏伴软组织肿块。PET-CT可评估全身病变分布。由于缺乏特异性，PBL的影像学常常与其他原发或转移性骨肿瘤相混淆。
③病理学诊断：组织活检是PBL诊断的金标准。镜下可见大量淋巴瘤细胞弥漫浸润，免疫组化多数表达B细胞标志如CD20、CD79a等。约85-90%的PBL为DLBCL，其次为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤等少见类型。明确诊断需结合临床表现和全身分期。
④分期和预后：Lugano分期将PBL分为4期：Ⅰ期为单发骨病灶，无淋巴结受累；Ⅱ期为区域淋巴结受累；Ⅳ期为多发骨病灶。Ⅰ期预后最佳，5年总生存率可达80%以上，而Ⅳ期不足40%。IPI评分在PBL中的预后价值有限，可能与其独特的侵袭方式有关。
⑤治疗策略：PBL以DLBCL为主，治疗多参照DLBCL指南。化疗是其主要治疗手段，以R-CHOP方案为首选。IELSG-14研究显示，蒽环类方案即使单用也可取得较好疗效，放疗并未额外提高生存率。而一项回顾性研究却发现化疗序贯放疗组生存期更长。因此放疗能否带来获益尚存争议，需权衡利弊，个体化决策。手术主要用于活检和处理病理性骨折。
⑥与继发性骨淋巴瘤的鉴别：PBL需与其他淋巴瘤的继发性骨侵犯相鉴别。约16%-20%的DLBCL患者在病程中出现骨转移。二者的治疗模式和预后有别，前者偏重局部治疗如放疗，而后者以全身治疗为主，预后相对欠佳。因此，全身分期对于鉴别PBL至关重要。
总之，PBL是一种少见但预后相对较好的淋巴瘤类型。但其诊断具有独特的挑战性，需高度警惕，早期诊断并及时治疗。DLBCL是最常见的病理类型，确诊依赖活检病理。化疗是主要治疗手段，局限期的放疗或手术作用有限。疾病分期和病理类型是主要预后因素。只要诊治得当，大部分PBL患者仍有望获得较长期生存。
小结：警惕PBL，莫让诊断“延误”
PBL是一种少见但预后较好的淋巴瘤。它常发生于中老年男性，好发部位为股骨、骨盆等长骨。临床特点包括局部疼痛肿胀、病理性骨折等，也可有B症状。影像学可表现为骨质破坏、骨膜反应，或早期阴性，容易与其他骨肿瘤相混淆。
诊断PBL的金标准是骨病灶活检病理，主要亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤。明确分期需行全身CT、PET-CT和骨髓活检等。治疗以化疗为主，常用R-CHOP方案，部分患者可联合放疗。Ⅰ-Ⅱ期预后较好，而Ⅳ期生存率相对较低。
总之，面对不明原因的持续骨痛，特别是影像学可疑时，我们要提高警惕，及时深入检查，以免PBL诊断“延误”。虽然PBL并不多见，但只要诊断及时，大多患者经过规范治疗仍可获得较好预后。
一名56岁男性患者，因体检发现血常规异常收住院。血常规示WBC 12.6×109/L，HGB 75g/L，PLT 36×109/L。骨髓象：增生明显活跃，粒系占0.745，原始粒细胞占0.410，形态异常；染色体核型分析：46，XY[20]；流式细胞术免疫分型示异常髓系表型细胞群占36.2%；基因检测发现FLT3-ITD突变阳性，DNMT3A基因存在双等位突变。
根据上述资料，不支持该例诊断为急性髓系白血病（AML）的检查结果是：
A. 骨髓原始细胞占0.410
B. 染色体核型分析为正常核型
C. 流式细胞术示异常髓系表型细胞群占36.2%
D. 外周血PLT为36×109/L
上一期《寻根溯源丨ALK阳性大B细胞淋巴瘤新突破：首次发现TFG::ALK融合基因》的答案为D
Kiamos A,Boldig K,Gagadam V,Gujarathi R.Rare case of primary bone lymphoma of the femur.BMJ Case Rep.2023;16(7):e254291.Published 2023 Jul 19.doi:10.1136/bcr-2022-254291
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