近日，ESMO Open期刊在线发表了一项大型队列研究，深入分析了HER2低表达转移性乳腺癌（mBC）患者中脑和/或软脑膜转移（BLMM）的发生率与治疗结果。该研究揭示，HER2低表达mBC患者的BLMM发生率与HER2阴性患者相似，显著低于HER2阳性患者[1]。值得注意的是，HER2低表达患者在确诊BLMM后的生存期明显短于HER2阳性患者。这项研究由法国Villejuif的Gustave Roussy癌症中心的Nicolas Epaillard博士主导，其结果突显了为HER2低表达mBC患者开发有效治疗策略的迫切性。【肿瘤资讯】对研究主要内容进行了整理，以飨读者。
研究背景
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，同时是第二大易发生脑转移的癌症，特别是在HER2阳性mBC患者中，脑转移的发生率高达50%[2]。然而，对于HER2低表达乳腺癌患者，BLMM的发生率和预后研究较少。
HER2低表达乳腺癌在临床上具有一定的特殊性，其生物学行为和治疗响应可能与HER2阴性和HER2阳性乳腺癌有所不同[3-5]。近期的土耳其一项回顾性分析显示，HER2低表达患者的脑转移率（8.5%）高于HER2阴性患者（5.1%），但仍然低于HER2阳性人群（10.1%）[3]。此外，HER2低表达疾病与HER2阴性相比，预后更差。在DAISY试验的II期研究中，评估了trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在HER2+、HER2低表达和HER2阴性乳腺癌患者中的疗效，发现在基线时HER2低表达组患者的脑转移比例高于HER2阴性组，低于HER2阳性组[4,5]。
鉴于此，本研究利用法国法国流行病学策略和医学经济学（ESME）队列数据库，旨在比较HER2低表达、HER2阴性和HER2阳性mBC患者中BLMM的累积发生率及其相关预后。
研究方法
本研究是一项回顾性队列研究，纳入了2012年至2020年间在18个法国综合癌症中心接受治疗的mBC患者。根据HER2的表达，将患者分为三组：HER2阳性（HER2+）组（免疫组化（IHC）测试中HER2过表达（评分3+）或原位杂交（ISH）检测中基因扩增）；HER2低表达组（HER2 IHC评分为1+或2+且ISH结果为阴性）；HER2阴性组（IHC评分为0）。
BLMM的发生率是主要研究终点，分为两个时期进行分析：首次确诊转移性乳腺癌时和随访期间（确诊转移性乳腺癌后）。在确诊转移性乳腺癌后，BLMM的发生率使用竞争风险方法作为时间事件终点进行分析，定义为从确诊转移性乳腺癌到首次BLMM的时间（TTB），考虑死亡为竞争事件。对于发生BLMM的患者，BLMM后的总生存期（OS）定义为从首次BLMM到死亡的时间，BLMM后的无进展生存期（PFS）定义为从BLMM后的首次治疗开始到进展或死亡的时间。
研究结果
人群特征与治疗情况
在法国ESME数据库中2012年至2020年间治疗的19,585名mBC患者中，6118名（31.2%）为HER2低表达，9943名（50.8%）为HER2阴性，3524名（18.0%）为HER2阳性mBC患者（图1）。整体人群的中位年龄为61岁，HER2低表达、HER2阴性和HER2阳性亚组的中位年龄分别为62岁、61岁和57岁。无转移间隔期（MFI）的中位值为31.6个月，HER2低表达、HER2阴性和HER2阳性亚组分别为32.7个月、3.3个月和27.2个月。HR阳性疾病在HER2低表达、HER2阴性和HER2阳性亚组中的比例分别为85.5%、75.6%和61.5%。
图1. ESME队列研究流程图与人群特征
BLMM发生率
在中位随访48.6个月后，4727名患者报告了BLMM：1192名（25.2%）在首次转移性乳腺癌诊断时确诊，3535名（74.8%）在确诊转移性乳腺癌后确诊。HER2低表达、HER2阴性和HER2阳性亚组在首次转移性乳腺癌诊断时的BLMM发生率分别为4.5%、5.4%和10.6%。
BLMM发生风险
竞争风险人群中共纳入18,365名患者，其中5828名（31.7%）为HER2低表达，9390名（51.1%）为HER2阴性，3147名（17.2%）为HER2阳性。与HER2低表达患者相比，HER2阴性患者在确诊转移性乳腺癌后的BLMM发生风险稍高[sHR 1.15 (95% CI 1.06-1.24)]，BLMM前死亡的风险也较高[sHR 1.09 (95% CI 1.04-1.14)]；而HER2阳性患者相比于HER2低表达患者，BLMM发生风险显著更高[sHR 1.95 (95% CI 1.78-2.14)]，但BLMM前死亡的风险较低[sHR 0.46 (95% CI 0.42-0.50)]（图2）。多变量分析显示，HER2阴性与HER2低表达亚组的BLMM风险相似[sHR 1.07 (95% CI 0.98-1.16)]，HER2阳性亚组的BLMM风险显著高于HER2低表达亚组[sHR 1.56 (95% CI 1.41-1.73)]。
图2. 不同HER2状态患者的BLMM累计发生率和BLMM前死亡的累计发生率
在HER2低表达患者亚组中，HR阳性患者的5年BLMM累计发生率为17.6%（95% CI 16.3%-18.8%），HR阴性患者为27.6%（95% CI 24.2%-31.0%）。进一步分析显示，在HER2阳性患者中，BLMM发生风险较高，BLMM外进展或BLMM前死亡风险较低（表1）。HER2阴性状态与HER2低表达相比，仅在一线和二线治疗期间BLMM发生风险较高。
表1. 竞争风险人群中按治疗线进行的单变量和多变量竞争风险TTB分析
BLMM后的生存情况
HER2低表达、HER2阴性和HER2阳性亚组在BLMM诊断后的中位mOS分别为6.6个月（95% CI 5.8-7.4）、5.5个月（95% CI 5.0-5.9）和24.4个月（95% CI 21.8-26.9）（图3A）。多变量分析显示，与HER2低表达患者相比，HER2阳性患者在BLMM后的死亡风险较低[HR 0.39 (95% CI 0.35-0.43)]，而HER2阴性患者的死亡风险较高[HR 1.08 (95% CI 1.00-1.17)] 。
图3. 不同HER2状态患者在BLMM诊断后的OS和PFS结果
在BLMM诊断后的PFS方面，HER2低表达、HER2阴性和HER2阳性亚组的中位PFS分别为3.3个月（95% CI 3.0-3.6）、3.1个月（95% CI 3.0-3.3）和6.2个月（95% CI 5.7-6.9）（图3B）。多变量分析显示，与HER2低表达患者相比，HER2阳性患者在BLMM后的进展风险较低[HR 0.56 (95% CI 0.51-0.62)]，而HER2阴性患者的进展风险相似[HR 1.01 (95% CI 0.93-1.11)] 。
研究讨论
本研究显示，HER2低表达mBC患者的BLMM发生率与HER2阴性患者相似，但低于HER2阳性患者，这一发现与之前的研究结果一致。此外，HER2低表达患者在BLMM诊断后的生存期显著短于HER2阳性患者，这可能与目前针对HER2阳性mBC的治疗方案更为成熟和有效有关。尽管HER2低表达mBC患者的预后较差，但新型药物，如抗体药物偶联物（ADC）和免疫刺激性抗体偶联物的研发有望改善这一群体的预后[6]。
研究结论
本研究强调了HER2低表达和HER2阴性mBC患者在脑转移方面的相似性及其预后较差的现状。与HER2阳性mBC患者相比，HER2低表达和HER2阴性患者在BLMM诊断后的生存期显著较短，突显了需要开发针对这一特定亚群的有效治疗策略。
1.Epaillard N, Lusque A, Jacot W, et al. Incidence and outcome of brain and/or leptomeningeal metastases in HER2low metastatic breast cancer in the French ESME cohort. ESMO Open. 2024;9(5)
2.Leyland-Jones B. Human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and central nervous system metastases. J Clin Oncol. 2009;27:5278-5286.
3.Guven DC, Kaya MB, Fedai B, et al. HER2-low breast cancer could be associated with an increased risk of brain metastasis. Int J Clin Oncol. 2022;27:332-339.
4.Diéras V, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless of HER2 status: a phase II study with biomarkers analysis (DAISY). Cancer Res. 2022;82: PD8-02.
5.Epaillard N, Lusque A, Pistilli B, et al. 260P Antitumor activity of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with metastatic breast cancer (mBC) and brain metastases (BMs) from DAISY trial. Ann Oncol. 2022;33:S656.
6.Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20.
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