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荣耀胃来，地造希望 | 沈琳教授：胃癌ADC药物研究方兴未艾，抗HER2 ADC引领领域发展

2024年07月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，抗体偶联药物（ADC）作为一种新型抗肿瘤药物，为肿瘤治疗带来了新希望，尤其是在胃癌治疗领域展现出巨大的应用优势和潜力。其中，维迪西妥单抗作为我国自主研发的首个获批上市的靶向HER2的ADC药物，为HER2过表达的晚期胃癌三线及以上治疗患者带来了突破性治疗选择，也标志着中国在ADC药物研发领域取得了重要突破，引领推动ADC药物持续发展。近日，第一届胃癌ADC高峰论坛召开。会议期间，【肿瘤资讯】特邀专访了北京大学肿瘤医院沈琳教授，就以维迪西妥单抗为代表的ADC药物在胃癌治疗中的临床应用价值、联合探索策略、未来发展趋势等方面进行了深入分析和解读。

沈琳教授

北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家

消化肿瘤内科主任、I期临床试验病区主任

历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委会主任委员

长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究

沈琳教授专访

抗HER2 ADC药物引领胃癌精准治疗蓬勃发展

沈琳教授：近年来，胃癌领域的新药研发进展迅速，其中最具代表性的是针对不同靶点的ADC药物。 HER2 ADC药物在该领域起到了引领作用，并推动了包括Claudin 18.2、HER3、B7-H3等靶点在内的众多ADC药物的蓬勃发展。从早期HER2 ADC药物的探索失败到最终成功，研究者们看到了ADC药物在胃癌治疗中的作用和发展前景。

以抗HER2 ADC药物为例，以往国内在新药研发方面与国外相比存在一定差距。然而，胃癌作为我国高发的恶性肿瘤，国内药企和临床研究者始终对其高度关注，并积累了丰富的临床经验。维迪西妥单抗作为国内首个获批上市的HER2 ADC药物，其载体与曲妥珠单抗以及国外同类产品（如T-DM1、DS-8201等）均有所不同。此外，维迪西妥单抗的有效载荷为MMAE，有别于T-DM1、DS-8201，有效载荷的差异也导致了抗肿瘤效果和安全性方面的不同。

在维迪西妥单抗研发初期，尚无任何抗HER2 ADC药物在胃癌治疗中取得成功。目前维迪西妥单抗在国内已获得HER2过表达胃癌三线治疗适应症，并推广至尿路上皮癌、乳腺癌等其他实体瘤的治疗，可谓全面开花。国际上第一三共研发的DS-8201也获得了一系列适应症。这表明，在HER2 ADC药物的研发和布局方面，国内与国际的差距并不像其他药物那样明显。这也预示着，在胃癌及其他领域，ADC药物的研发将继续快速发展。

维迪西妥单抗单药突破胃癌三线治疗瓶颈，联合方案为更前线治疗带来更多可能性

沈琳教授：目前ADC药物研究方兴未艾。鉴于ADC单药在胃癌三线治疗中展现出良好的有效率，研究者们已不满足于现状，开始积极探索其在胃癌前线治疗中的应用。例如，在HER2阳性胃癌患者接受曲妥珠单抗治疗失败后的二线治疗中，ADC药物是否依然有效？

通过对HER2阳性人群免疫微环境的探索，我们发现其与HER2阴性患者存在显著差异。HER2阳性患者的免疫状态更为活跃，且与抗PD-1治疗存在协同作用。因此，在完成胃癌三线治疗研究后，我们迅速开展了胃癌二线治疗研究，将维迪西妥单抗与PD-1单抗联合应用。结果显示，联合治疗组的疗效显著提升，客观缓解率（ORR）达到50%左右，疾病控制率（DCR）也大幅提升，接近翻倍。

然而，研究者们并不满足于此，希望将ADC药物进一步推进至一线治疗以及新辅助治疗等更早期的治疗阶段。在推进过程中，安全性是需要重点关注的问题。由于不同ADC药物的有效载荷不同，其带来的毒副作用也存在差异。例如，维迪西妥单抗作为一种紫杉类抗微管药物，与其他紫杉类药物可能存在交互耐药。因此，在胃癌三线治疗中使用维迪西妥单抗的效果可能不如二线治疗，因为患者在二线治疗中可能已经接受过抗微管类药物治疗，三线使用可能有交互耐药。与此同时我们在研究中发现维迪西妥单抗具有非常好的安全性，这为其联合用药奠定了基础。在联合用药方面，需要遵循一些基本原则，例如联合药物之间应具有协同作用，且毒性不应叠加。目前，一线治疗的研究方向包括：将维迪西妥单抗与化疗药物（如抗代谢类药物氟尿嘧啶）联合应用，再联合PD-1单抗；以及在此基础上，考虑到维迪西妥单抗良好的安全性，将其与剂量调整后的标准方案联合应用。同样，其他ADC药物，包括抗HER2 ADC药物，也在积极探索与其他药物的联合治疗方案。然而，DS-8201等药物虽然高效，但也存在毒性较高问题。因此，在联合治疗过程中，可能需要对其剂量进行大幅度调整，并考虑与其他药物联合。

从单药疗效、安全性、作用机制以及敏感人群等方面来看，维迪西妥单抗在胃癌一线治疗中具有独特的作用。众所周知，除铂类和氟尿嘧啶类药物外，紫杉类抗微管药物是胃癌一线治疗中另一个重要的药物类别。而维迪西妥单抗作为一种抗微管药物，与紫杉类药物相似，因此在联合治疗方面具有协同基础。此外，紫杉类抗微管药物在免疫调节方面也具有明显优势。因此，我们对维迪西妥单抗在胃癌一线治疗中的探索充满信心。当然，其他ADC药物也在积极探索更早期的治疗应用。相信通过充分发挥各自的药理学特点，设计不同的联合方案，未来将为胃癌一线治疗患者提供更多更有效的治疗选择。

此外，在患者选择方面，未来将不局限于传统的HER2强阳性（IHC 3+或2+且FISH+）胃癌患者。临床研究表明，ADC药物在HER2中低表达的胃癌后线及二线治疗患者中也展现出良好的疗效。因此，未来ADC药物不仅将扩展至更早期的治疗阶段，也将扩大适应人群范围。目前正在进行的胃癌II期探索性研究已展现出良好的前景，预计今年将启动III期临床研究。

从HER2到更多靶点，从胃癌到胃肠道肿瘤，ADC药物持续拓展与创新

沈琳教授：近年来ADC药物发展迅速，其应用范围已不局限于抗HER2 ADC药物。目前，针对各种靶点的ADC药物层出不穷，例如胃癌领域中备受关注的Claudin 18.2 ADC药物，以及针对B7家族（如B7-H3）的ADC药物。此外，国内在EGFR-HER3双特异性ADC药物的研发方面也独树一帜，该类药物在食管癌等多个瘤种的治疗中展现出良好的应用前景。

然而，作为兼具靶向治疗和化疗药物特性的药物类型，ADC药物的剂量依赖性较为明显，其不良反应也备受关注。因此，在早期临床研究中，如何确定合适的给药剂量和联合方案是未来研究的重点方向。尽管目前ADC药物主要应用于胃肠道肿瘤的二线或后线治疗，但未来有望将其应用扩展至一线治疗，甚至围手术期治疗。当然，前提是建立完善的安全性SOP，制定有效的预防和治疗方案。

ADC药物与免疫治疗的联合应用也是一个重要的发展方向。该领域的研究发展迅速，涵盖了包括胃肠道肿瘤在内的多个瘤种。我国是胃肠道肿瘤高发国家，患者的临床需求尚未得到充分满足。与乳腺癌、非小细胞肺癌等相比，胃肠道肿瘤的治疗效果仍有较大提升空间。因此，ADC药物在胃肠道肿瘤领域的研发和布局至关重要。相信通过持续不断的努力和探索，未来将为患者带来更多更有效的治疗选择。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX