首页 > 文章详情

【Lancet Haematology】 Ladademsta联合阿扎胞苷，难治性突变型AML患者治疗新选择

2024年07月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

急性髓系白血病（AML）是一种临床及遗传学异质性强的血液系统恶性疾病，老年人群的AML发病率高，生存率低，并且目前复发/难治性AML的治疗选择有限。赖氨酸去甲基化酶1（LSD1）抑制剂Ladademsta（也称ORY-1001）治疗复发/难治性AML的疗效与安全性已在Ⅰ期临床试验中获得初步验证，并且也被证实与阿扎胞苷具有密切的协同作用。近期，西班牙学者在顶级期刊Lancet Haematology上发表了一项临床研究，旨在评估Ladademsta联合阿扎胞苷对初诊AML患者的疗效和安全性，并探索Ⅱa期的安全剂量。【肿瘤资讯】将相关内容进行整理，供大家学习。

图片.png

背景解析：Ladademsta联合阿扎胞苷或为难治性AML提供新的治疗方案

AML的传统治疗药物如低甲基化剂单药以及靶向治疗疗效不够理想，患者整体预后差（仅有30%的人存活时间超过3年），一些突变型AML患者易复发，中位总生存期（OS）仅为5-6个月。复发的原因主要是白血病干细胞的存在和克隆进化，因此研发新的针对白血病干细胞的治疗策略对AML治疗尤为重要。

Ladademsta（别称ORY-1001）是一种强效的特异性赖氨酸去甲基化酶1（LSD1）抑制剂，能够通过抑制LSD1减少髓系细胞分化，其疗效与安全性在复发/难治性AML的Ⅰ期临床试验中已获得初步验证。同时，Ladademsta与阿扎胞苷的协同作用已被证实。这或为AML患者提供一种新的治疗方案。

图1.png 图1.试验概况

ALICE研究是一项在西班牙6家医院展开的针对Ⅱa期安全剂量探索的研究（研究流程如图1所示），研究取得较为乐观的结果。研究对象为不适合/拒绝做化疗且预期寿命大于3个月的初诊AML患者。研究采用“3+3”剂量探索模式，Ladademsta起始剂量为每天90ug/m2，随后降至60ug/m2，之后升至140ug/m2，每周口服给药5天，随后停药2天；联合阿扎胞苷75mg/m²，皮下注射7天，每28天为一个周期，持续治疗至疾病进展产生不可接受的毒性。安全性评估研究共纳入36例，中位年龄为76岁（IQR 74-79岁），所有患者均为白种人。13例（36%）患者的细胞遗传学风险为中危，23例（64%）患者存在不良风险。其中19例患者接受Ladademsta治疗的剂量为每天90ug/m2，17例患者为每天60ug/m2。研究旨在评估Ladademsta联合阿扎胞苷用药在这类人群中的疗效和安全性。除此之外，还从药效学和药代动力学等方面对Ⅱa期安全剂量进行探索。

主要结果：Ladademsta联合阿扎胞苷治疗AML的最佳剂量为每天90ug/m²

36例初诊AML患者有2例因重大偏差被排除，剩余34例接受联合方案治疗，7例在首次评估前去世，剩余27例的疗效分析显示，27例患者中有22例（82%）对联合方案有反应：其中9例（33%）完全缓解（CR）；5例（19%）完全缓解伴不完全血液学恢复（CRi）；8例（30%）部分缓解（PR）。因为受到新冠肺炎的影响，研究没有对生存率进行系统全面的分析，仅得出联合方案疗效分析组的中位总生存期（OS）为11个月 (338天; 95% CI 137-873)，6个月的总生存率为67%，12个月为48%，18个月为35%。

在安全性方面（图2），与治疗相关的常见不良事件包括血小板减少（69%）、中性粒细胞减少（61%）及贫血（42%）。还有12例患者因不良事件死亡（8例感染，2例颅内出血，1例创伤后蛛网膜下腔出血，1例没有具体描述）。研究者认为只有1例颅内出血死亡，可能与治疗有关，亚组分析显示，3例M5型AML患者实现CR；在TP53突变合并复杂核型、高变异等位基因频率以及两者兼具的AML患者中，63%的患者处于CR状态，总生存期达10个月；另外，Ras-Raf-MEK-ERK信号通路相关型和RUNX1基因突变型的疗效也较为乐观。

图2.png 图2.疗效评价中受试者的反应

剂量研究分析显示，Ladademsta每天90ug/m²（64%获得CR）较每天60ug/m²（39%获得CR）初步展现出更优的疗效。综合药效学和药代动力学，推荐每天90ug/m²作为Ladademsta Ⅱa期安全剂量研究确定的最终剂量。

总而言之，本研究结果显示Ladademsta联合阿扎胞苷使用在初诊AML患者中展现了相对显著的临床应用潜力，尤其在一些难治性突变型AML患者，两者之间展现出强协同作用，而且安全性可控，不良反应少，未来将有望拓宽AML治疗选择。

研究者说

本研究结果表明，Ladademsta与阿扎胞苷联合治疗在AML患者中显示出显著的协同效应。特别是对于某些AML亚型患者，以及那些对既往治疗已产生一定程度耐受性的患者，这种联合用药提供了一种新的治疗选择。目前，关于Ladademsta的其他剂量研究即将启动，同时，Ladademsta与FLT3抑制剂联合治疗FLT3突变型难治性AML的研究也在进行中。

然而，本研究存在一些局限性，包括AML各突变类型样本数量有限，以及样本受到人种的限制，导致研究缺乏多样性。为了克服这些限制，未来的研究方向可以包括将Ladademsta作为联合用药方案，用于治疗一些难治性突变型AML。此外，开展多国合作研究将有助于提高研究的多样性，并扩大研究结果的适用性和参考价值。

通过这种方式，我们可以更全面地评估Ladademsta在不同人群中的疗效和安全性，为AML患者提供更加个性化和精准的治疗方案。

参考文献

Salamero O, Molero A, Pérez-Simón JA, et al. Iadademstat in combination with azacitidine in patients with newly diagnosed acute myeloid leukaemia (ALICE): an open-label, phase 2a dose-finding study. Lancet Haematol. 2024 Jul;11(7):e487-e498. doi: 10.1016/S2352-3026(24)00132-7.

责任编辑：肿瘤资讯-Grace
排版编辑：肿瘤资讯-Grace

2024年07月12日

吴枫阳

湖北省肿瘤医院 | 消化内科

难治性突变型AML患者治疗新选择