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ANN ONCOL｜TBCRC 022研究：奈拉替尼+T-DM1用于HER2阳性脑转移患者显示颅内活性

07月18日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年7月6日，Annals of Oncology（IF:56.7）在线发布了一篇名为“Neratinib and Ado-Trastuzumab-Emtansine for Pre-treated and Untreated HER2-positive Breast Cancer Brain Metastases: Translational Breast Cancer Research Consortium Trial 022”的研究，旨在探讨奈拉替尼联合恩美曲妥珠单抗（T-DM1）对人表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌脑转移（BCBM）患者的疗效。研究发现在这项 Ⅱ 期试验中，对于 HER2 阳性 BCBM 患者，T-DM1 与奈拉替尼具有协同作用。

研究背景

HER2 过表达转移性乳腺癌（MBC）具有脑转移风险较高的特征。高达一半的 HER2 阳性 MBC 患者会出现脑复发。具有高水平证据表明中枢神经系统（CNS）转移患者的治疗方案有限。目前有三种 HER2 靶向酪氨酸激酶抑制剂（拉帕替尼、奈拉替尼和图卡替尼）被纳入国家综合癌症网络（NCCN）指南 HER2 阳性 BCBM 患者的治疗推荐。在过去的十年里，TBCRC 022 研究评估了基于奈拉替尼的治疗方案在连续队列中的 CNS 活性。队列 3 研究中奈拉替尼与卡培他滨联合使用的客观缓解率结果令人满意，但胃肠道毒性十分常见。尽管使用洛哌丁胺预防，仍有 1/3 的患者出现 3 级腹泻。因此，计划在队列 4 中探索联合奈拉替尼的药物。

既往Ⅰ 期研究表明T-DM1 联合奈拉替尼具有可耐受的安全性和初步颅外疗效。临床前数据表明，当奈拉替尼与 T-DM1 联合使用时，可能有助于克服患者对 T-DM1 的耐药。因此TBCRC 022 研究选择 T-DM1 作为队列4中奈拉替尼的联合药物。

在此，本文介绍了 TBCRC 022研究队列 4 中的研究结果，该队列评估了奈拉替尼联合 T-DM1 在 HER2 阳性 BCBM 患者中的疗效。

研究方法

TBCRC 022研究（NCT01494662）是一项多中心、非随机化、开放标签、Ⅱ 期临床试验，旨在评估 HER2 阳性 BCBM 患者在局部 CNS 靶向治疗后的进展。患者纳入标准为 HER2 阳性的 BCBM 且 CNS 疾病可测量。

队列4的纳入标准为：队列 4A（既往未接受过治疗的 BCBM，n=6）；队列 4B（既往未接受过 T-DM1 治疗的 BCBM，n=17）；队列 4C（既往接受过 T-DM1 治疗的 BCBM，n=21）。所有患者都按照确定的剂量接受奈拉替尼（160mg，qd，po）和 T-DM1 （3.6mg/kg，q3w，iv）治疗，并在第1周期进行腹泻的预防。

表1 患者特征

主要终点为据神经肿瘤学反应评估标准-脑转移（RANO-BM）评估的 CNS 客观缓解率（CNS-ORR）。次要终点包括 CNS 无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和毒性。

研究结果

疗效

根据 RANO-BM 标准，队列 4A的 ORR 为33.3%（95% CI：4.3%-77.7%）；队列 4B为35.4%（95% CI：14.2%-61.7%）；队列 4C为28.6%（95% CI：11.3%-52.2%）。除了队列 4B中有1个完全缓解（CR）外，所有反应均为部分缓解（PR）。此外，我们观察到4个未确认的缓解（队列 4A和 4B各 1个，队列 4C有 2个）。

表2 各队列的最佳CNS反应

接下来对各队列的 PFS 和 OS 进行了比较，队列 4A的中位 PFS 为5.3个月（95% CI:4.5-上限置信区间未达到[NR]）；中位 OS 为30.2个月（95% CI: 21.9-NR）；12个月生存概率为83.0%（95% CI: 58%-100%）。队列 4B的中位 PFS 为4.1个月（95% CI: 2.7-NR）；中位 OS为23.3个月（95% CI: 17.6-NR）；12个月生存概率为87.0%（95% CI: 71.0%-100%）。队列 4C的中位 PFS 为4.1个月（95% CI: 2.7-NR）；中位 OS 为20.9个月（95% CI: 14.9-NR）；12个月生存概率为80%（95% CI: 64%%-100%）。

安全性和耐受性

队列 4的患者接受了相同的治疗方案，因此将可能、很可能或肯定归因于治疗的不良事件在各队列中进行了总结。腹泻是最常报告的2级（31.8%）和3级（22.7%）不良事件；没有观察到4级腹泻。经历3级腹泻的10例（22.7%）患者中，中位治疗周期数为2（范围1-5）；其中1例患者在第2周期和第5周期出现了2次3级腹泻事件；其余9例患者出现了1次3级事件。疲劳主要为2级（12例；27.3%）；1例患者（2.3%）经历了4级转氨酶的升高；没有报告归因于治疗的死亡案例。

表3 不良事件

研究亮点摘要

T-DM1 联合奈拉替尼对 HER2 阳性 BCBM 有效：无论是未接受过放疗、经过大量预处理还是曾接受过 T-DM1 治疗的患者，均显示出确切疗效。
约1/3的患者实现 CNS 部分缓解。
38.1%-50.0%的队列患者实现至少6个月的病情稳定或缓解。
为基于奈拉替尼的组合治疗方案提供了进一步证据：数据支持在 HER2 阳性 BCBM 的治疗中考虑使用基于奈拉替尼的组合治疗。
首次探索 T-DM1 进展后的 T-DM1 联合治疗的活性：据我们所知，这是首次分析 T-DM1 治疗后疾病进展患者中 T-DM1 联合治疗活性的试验。

研究小结

在既往接受过 T-DM1 治疗的患者中，奈拉替尼联合 T-DM1 治疗具有颅内活性，表明 T-DM1 与奈拉替尼具有协同效应。该数据为HER2 阳性 BCBM 患者基于奈拉替尼的联合治疗方案（即使是既往接受过大量治疗的患者）提供了额外的证据。

参考文献

Freedman RA, Heiling HM, Li T, et al. Neratinib and Ado-Trastuzumab-Emtansine for Pre-treated and Untreated HER2-positive Breast Cancer Brain Metastases: Translational Breast Cancer Research Consortium Trial 022. Ann Oncol. Published online July 6, 2024. doi:10.1016/j.annonc.2024.07.245

责任编辑：肿瘤资讯-Jina
排版编辑：肿瘤资讯-Jenny

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对于 HER2 阳性 BCBM 患者，T-DM1 与奈拉替尼具有协同作用。