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2024 POST-ASCO | 叶升教授：肝癌免疫治疗绽放异彩，“双子星”治疗与CAR-T治疗走近现实

07月12日

来源：肿瘤资讯

为促进肿瘤学进展内容的传播与推广，推动我国临床医疗事业的发展，由南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)、中华医学会肿瘤学分会、中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会、中国临床肿瘤学会罕见肿瘤专委会共同主办的“2024年POST-ASCO肿瘤新进展大会暨肿瘤内科进展学习班”于2024年7月5—7日在福州举办。会上，【肿瘤资讯】特别邀请到中山大学附属第一医院的叶升教授，就2024 ASCO年会中肝癌领域的热点研究进行分享。

TACE+靶免三联疗法初获成效，EMERALD-1研究解锁中晚期肝癌治疗新模式

叶升教授：对于无法进行根治性手术切除以及消融治疗的患者而言，经导管动脉化疗栓塞（TACE）是一个重要的治疗手段。但是当TACE治疗的疗效达到一定平台后，如何在此基础上进一步提高疗效，成为了众人关心的问题。当今肝癌治疗领域进展最大的当属免疫治疗，那么将免疫治疗与TACE进行结合，并在此基础上加入抗血管生成靶向治疗，能否进一步提高可以进行TACE治疗但又无法进行根治性治疗患者的疗效呢？因此探索TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗三联疗法的EMERALD-1研究备受关注。

早先，EMERALD-1研究在2024年年初的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上就以口头报告的形式公布了其主要研究结果，与单独使用TACE相比，度伐利尤单抗+TACE+贝伐珠单抗取得了兼具统计学和临床意义的显著改善（中位无进展生存PFS：15.0个月vs 8.2个月），疾病进展或死亡风险降低23%，这也是同类研究中第一次获得阳性结果的Ⅲ期临床研究。诚然，此次公布的结果仅是其第二次期中分析的结果，最终的总生存（OS）获益还需等到第四次期中分析方能见晓，有关OS能否获益尚悬而未决。目前PFS获益中的HR值仅为0.77，其能否最终转化为OS获益尚无法得知。因此我们还需要进行更多的探索，以进一步明确哪些靶免联合方案能够与TACE进行联合，TACE次数如何，何时开始使用抗血管生成药物等。这些因素也将最终决定该联合治疗方案能否更好地服务于我们的肝癌患者。

“双子星”方案挑战肝癌一线治疗，CheckMate 9DW研究OS成绩闪耀

叶升教授：近5年来肝癌药物治疗领域最大的进展便是免疫联合治疗，如免疫治疗药物与TKI靶向药物的联合、与贝伐珠单抗等抗VEGF药物的联合等。而近2年则出现了免疫与免疫药物之间的联合，如抗PD-1单抗或抗PD-L1单抗与抗CTLA-4单抗的联合。例如基于HIMALAYA研究结果，被美国FDA所批准的曲美木单抗联合度伐利尤单抗（T+D）方案，其mOS可达到16.4个月。而此前在CheckMate 040研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y）的mOS就已达到22.2个月，且安全性可控。那么，在此基础上将双免联合方案前移至一线治疗，能否改善晚期不可切除肝癌的预后呢？研究证实这一治疗方案切实可行。CheckMate 9DW研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组的mOS达到了23.7个月，数据亮眼。

此外，在CheckMate 9DW研究中，试验组与对照组的两条生存曲线分离明显，其早在1年左右时间就区分显著。24个月时，试验组的OS率达到49%，也即接近一半的患者生存时间超过2年；到36个月时，试验组的OS率达到38%，超过对照组14%。未来，我们期待有更多的患者可以存活超过4年、5年，乃至更长。在该研究中免疫治疗的长拖尾现象得到了很好的体现。

不过，对于试验中1+3的剂量强度还需重视其安全性。研究中双免方案严重治疗相关不良事件（TRAE）发生率较高。因此只有处理好药物治疗相关毒性，方能更好地使患者从纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗中获益。诚然在使用该“豪华”方案时，对经济因素方面也要有所考量。在我们团队参与的CheckMate 9DW研究中，入组患者确实取得了不错的疗效，希望未来可以推广至更多的患者。而如何选择合适的免疫治疗患者，也是今后研究的一大方向。

未来可期，GPC3特异性自体armored-CAR-T细胞治疗初步成果喜人

叶升教授：GPC3特异性自体armored-CAR-T细胞治疗晚期肝癌是一项非常有前景的治疗手段，由浙江大学医学院附属第一医院章琦教授团队开展的这项研究是今年肝癌二线治疗领域中颇为亮眼的研究。虽然该研究还只是一项Ⅰ期研究，但却入选了口头报告。研究中，24例患者约90%都实现了肿瘤的缩小，4个剂量组的总有效率超过56%，其中第4个剂量级别的8例患者中有效率达到75%。而对于众人所关注的毒性反应，也即细胞因子释放综合征（CRS），在24例患者中有22例发生，但仅有1例为3级，并且经过处理后也出现好转。换言之，该治疗方案是安全可控的。

该研究之所以能够取得如此好的效果，与GPC3靶点有关。GPC3是表达于肝癌细胞表面的抗原，肝癌细胞往往过表达，而正常肝细胞几乎不表达，因此GPC3是一个很好的治疗靶点。对于自体的、靶向GPC3的CAR-T细胞疗法，仅需输注一次就能够在二线治疗中取得如此好的疗效，对此我们充满期待，希望未来这一疗法可以走得更远。诚然，CAR-T细胞治疗还面临着费用问题，因此相关工作还要继续改进，以期更好地服务于肝癌患者。

责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong

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苗军程

金乡县人民医院 | 肿瘤外科

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吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

GPC3是表达于肝癌细胞表面的抗原，肝癌细胞往往过表达，而正常肝细胞几乎不表达，因此GPC3是一个很好的治疗靶点。