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循证为基，指南为剑｜共话乳腺癌骨转移SRE的管理

07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤之一。近年来，尽管随着治疗策略的日益丰富，乳腺癌患者的生存率和生活质量有了显著提升，但仍有相当比例的患者面临疾病晚期的挑战。延长患者的生存期并尽可能地提高生活质量对晚期乳腺癌患者来说至关重要。骨骼是乳腺癌最常见的远处转移部位。骨转移常常伴随骨手术、骨放疗、病理性骨折、脊髓神经压迫甚至截瘫等骨相关事件（skeletal-related events，SREs），导致患者生活质量严重下降甚至总生存期的缩短。在此，【肿瘤资讯】将为大家梳理乳腺癌骨转移所带来的负担，以及目前临床可及的SREs相关管理方式，以期为读者带来更多临床启迪。

乳腺癌骨转移，晚期乳腺癌“隐秘的负担”

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位列女性恶性肿瘤之首，呈逐年上升且有年轻化趋势。骨骼(尤其是中轴骨) 是乳腺癌最易发生转移的部位^[1]。约50%的晚期乳腺癌患者存在骨转移，约70%的乳腺癌死亡患者被证实存在骨转移病灶^[2]。

乳腺癌骨转移在临床上多表现为单发或多发的溶骨性病变，少数患者表现为溶骨成骨混合性病变。骨转移灶破坏骨的生理结构与机械强度，常伴有中重度骨痛，严重者可发展为病理性骨折。骨转移灶形成的软组织包块可对周围重要神经血管形成压迫，导致肢体局部功能丧失。骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等 (SREs) 的出现，严重影响患者的自主活动能力及生存质量。

根据美国癌症协会 (American Cancer Society，ACS）的统计数据，乳腺癌患者5年生存率为91%，10年生存率为84%^[3]，然而具有骨转移的乳腺癌患者生存期明显缩短，仅存在骨转移的乳腺癌患者3年生存率为50. 5%，中位生存期为36个月 (95% CI: 34. 74~37. 27 个月)^[4]。

此外，研究表明，患者从诊断为骨转移至首次出现SREs的中位时间可短至1.8个月，SREs的发生率在诊断骨转移后的12个月内逐步升高^[5]。可见，对SREs的防治在乳腺癌管理中至关重要。

精益求精，对乳腺癌骨转移管理的探索“步履不停”

既往，静脉注射双磷酸盐类药物长期以来一直是治疗乳腺癌骨转移的主要系统性疗法。该药有效成分为焦磷酸盐的稳定类似物，能阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其SREs^[6]。随机临床试验证实，双磷酸盐的应用可明显降低骨痛、病理性骨折、高钙血症等骨相关事件的发生，改善患者的生存质量^[7]。

然而，值得注意的是，唑来膦酸具有一定的肾脏毒性，可增加患者的肾脏负担^[6]。鉴于此，学界迫切需要开发出既能有效降低SRE发生率，同时又具有更高安全性，尤其是肾脏安全性的新型治疗方法，以满足临床治疗的需求，为患者带来更好的治疗选择和生活质量改善。

为了填补临床未满足的需求，地舒单抗应运而生。该药是一种全人源单克隆抗体，以高特异性和高亲和力与核因子 κB 受体活化因子配体 [receptor activator of nuclear factor-κB(NF-κB)ligand，RANKL]结合，阻止RANKL与其受体核因子-κB受体活化因子(receptor activator of nuclear factor-κB，RANK)结合，从而抑制破骨细胞形成和活化，抑制骨吸收。

一项发表在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）的研究^[8]曾头对头比较了乳腺癌骨转移患者接受地舒单抗和唑来膦酸治疗后SRE的发生情况——这项大规模的随机双盲临床试验，涵盖了来自欧洲、北美、南美、日本和澳洲等地区的322个研究中心，共纳入了2049名乳腺癌骨转移患者。研究对象被随机分为两个治疗组：一组每4周接受皮下注射地舒单抗120 mg配合静脉注射安慰剂（共1026名患者）；另一组则每4周接受静脉注射唑来膦酸4 mg（持续时间不少于15分钟）或皮下注射安慰剂（共1020名患者）。

图1 患者纳入

该研究发现，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组在首次发生SRE的时间上表现出显著延长，延长了18%（风险比（HR）为0.82，95%置信区间（CI）为0.71-0.95，非劣效性检验P值小于0.001；优效性检验P值为0.01，详细结果见图2A）。此外，地舒单抗组的疗效随时间推移而保持稳定，与唑来膦酸组相比，地舒单抗组和唑来膦酸组首次发生SRE的时间分别为未达到和26.4个月。在降低多次SRE风险方面，地舒单抗组相比唑来膦酸组降低了23%（相对风险（RR）为0.77，95% CI为0.66-0.89；P值为0.001）。且地舒单抗耐受性良好。

图2 研究结果

随着学界的不断探索，全球多家权威指南美国临床肿瘤学会 (ASCO)、欧洲肿瘤学会(EMSO)、中国临床肿瘤学会 (CSCO)均肯定了地舒单抗在乳腺癌骨转移中的地位。对于存在肾功能不全或联合应用铂类等肾毒性药物的患者来说，地舒单抗的优势则更加明显。由中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会组织编撰的《乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识》亦对地舒单抗在乳腺癌骨转移中的应用作出了推荐，相信将有力促进临床乳腺癌骨转移规范性管理水平的提高。

尾声

骨骼是乳腺癌最常见的远处转移部位。骨转移灶形成的软组织包块可对周围重要神经血管形成压迫，导致肢体局部功能丧失，骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等骨相关事件的出现，严重影响患者的自主活动能力及生存质量。研究显示，地舒单抗可以延迟乳腺癌患者SREs发生时间，降低 SREs 发生次数，且效果优于双膦酸盐。此外，地舒单抗的耐受性良好，为乳腺癌骨转移患者提供了优良治疗选择。

此外，随着2024年《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（以下简称“医保目录”）公布，安加维^®（地舒单抗）“用于实体肿瘤（乳腺癌、前列腺癌、肺癌、甲状腺癌和肾癌等）骨转移患者或多发性骨髓瘤患者的治疗，以延迟或降低骨相关事件（病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗或骨手术）的发生风险”适应症被成功纳入国家医保乙类目录，相信地舒单抗将极大降低我国乳腺癌骨转移患者的经济负担，进一步为更多患者带来经济、精准、安全的治疗方案。

参考文献

[1] Ording AG， Heide⁃Jorgensen U， Christiansen CF， et al. Site of metastasis and breast cancer mortality: a Danish nationwide registry⁃based cohort study [J]. Clin Exp Metas⁃ tasis， 2017， 34: 93⁃101.
[2] Awolaran O， Brooks SA， Lavender V. Breast cancer osteo⁃ mimicry and its role in bone specific metastasis; an integra⁃ tive， systematic review of preclinical evidence [J]. Breast， 2016， 30: 156⁃ 171.
[3] DeSantis CE， Ma J， Gaudet MM， et al. Breast cancer statis⁃ tics， 2019 [ J] . CA Cancer J Clin， 2019， 69: 438⁃ 451.
[4] Wang R， Zhu Y， Liu X， et al. The Clinicopathological fea⁃ tures and survival outcomes of patients with different meta⁃ static sites in stage IV breast cancer [ J ] . BMC Cancer， 2019， 19: 1091.
[5] Cleeland C， von Moos R， Walker MS， et al. Burden of symptoms associated with development of metastatic bone disease in patients with breast cancer [ J ] . Support Care Cancer， 2016， 24: 3557⁃ 3565.
[6]中国抗癌协会骨肿瘤和骨转移瘤专业委员会. 乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识. 中国肿瘤临床. 2022;49(13):660-669.
[7]Barrett-Lee P, Casbard A, Abraham J, et al. Oral ibandronic acid versus intravenous zoledronic acid in treatment of bone meta- stases from breast cancer: a randomised, open label, non-inferior- ity phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2014, 15(1):114-122.
[8] Alison T Stopeck, et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized, double-blind study.J Clin Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

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济南市济阳人民医院 | 放疗科

患者从诊断为骨转移至首次出现SREs的中位时间可短至1.8个月，SREs的发生率在诊断骨转移后的12个月内逐步升高