抗体偶联药物（ADC）是一类具有高度靶向特异性和化疗药物高活性的新型药物。目前，以人滋养层细胞表面抗原 2（Trop-2）为靶点的ADC药物已经改变三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗格局，成为晚期TNBC二线治疗的重要选择。然而，鉴于ADC药物涉及抗体、细胞毒性制剂、连接子和偶联过程等多个环节，因此戈沙妥珠单抗（SG）、SKB264、Dato-DXd等Trop-2 ADC的不良反应谱也存在差异。
本期【肿瘤资讯】邀请复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授，通过详细阐述三种Trop-2 ADC药物的不良反应差异和对应的处理措施，以期为临床实践中的安全性管理带来启示。
特邀嘉宾
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
乳腺及泌尿肿瘤内科专科主任
中国临床肿瘤学会CSCO青委会主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO患教专家委员会常务委员兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO乳腺癌专家委员会委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC 副主任委员兼秘书长，候任主委
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会青年理事会 常务理事
SG的中性粒细胞减少和胃肠道毒性更为常见
预防用药策略可助力长期规范管理
SG是全球首款获批用于晚期TNBC的Trop-2 ADC药物，开启了我国TNBC Trop2 ADC靶向治疗的先河。在全球III期ASCENT研究1中，与医师选择化疗相比，SG能够显著延长晚期TNBC患者的中位无进展生存期（mPFS）（5.6 vs 1.7 个月，HR = 0.39，P < 0.0001）和中位总生存期（mOS）（12.1 vs 6.7 个月，HR = 0.48，P < 0.0001），降低61%的疾病进展风险和52%的死亡风险。同时，2023 年 ESMO 大会上更新的一项真实世界研究结果2显示，SG 二线治疗的中位真实世界总生存期（rwOS）为13.9个月，中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为4.9个月，研究结果提示 SG 在真实世界中的疗效数据与ASCENT研究保持一致，再次验证了 SG 在晚期 TNBC 的患者群体中的治疗获益，进一步确立了 SG 在晚期 TNBC 二线治疗的优选地位。
安全性方面，ASCENT研究中，SG常见的≥3级治疗相关不良反应（TRAEs）是中性粒细胞减少（51% vs 33%）、白细胞减少（8% vs 5%）、腹泻（11% vs ＜1%）、贫血（8% vs 5%）、发热性中性粒细胞减少（6% vs 2%），但SG组和化疗组停药率无明显差异（5% vs 5%），SG组的减药率低于化疗组（22% vs 26%）3。因此，从ASCENT研究的安全性结果来看，SG最常见的毒副作用是血液学不良反应（如中性粒细胞减少、贫血）和胃肠道不良反应（如腹泻、恶心、呕吐），但整体的耐受性良好，大部分患者无需特殊处理，或通过减药、对症处理可缓解。
与此同时，一项真实世界研究4也有效证实了，通过AE预防和管理经验的积累，包括预防性用药，可降低SG的血液学毒性和胃肠道毒性的发生率。在一项意大利的真实世界研究中，通过预防性给药和AE管理，SG的 3级和4级中性粒细胞减少发生率分别为21%和9%，3级和4级腹泻发生率分别为4%和0%，无3级以上的恶心和呕吐发生，具体数据如下表1所示。在2023年ESMO大会公布的真实世界研究2中，43%的患者通过预防性使用重组人粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) ，SG的中性粒细胞减少发生率降低至33%。因而，两项真实世界结果显示，预防性用药后SG的血液学毒性和胃肠道毒性发生率明显低于ASCENT研究。
表1. ASCNET研究与真实世界研究的安全性结果
总之，随机对照试验和真实世界研究均显示SG的总体安全性良好且易于管理。针对中性粒细胞减少，临床上可规范应用G-CSF进行预防管理，而针对2级及以下的腹泻，无需停药，主要的处理方法包括口服补液、少食多餐，并在此基础上可以考虑使用洛哌丁胺。通过G-CSF和洛哌丁胺的预防性干预策略，可进一步降低SG治疗相关中性粒细胞减少和腹泻的发生风险，从而为患者带来疗效和安全性的双重获益。
SKB264全系血液学毒性较为常见
且需关注口腔炎的预防和管理
SKB264是另一款创新型Trop-2 ADC，由人源化抗Trop-2单抗、稳定性经过优化的CL2A连接子与毒素小分子T030结合而成，药物抗体比为7.4。既往Ⅱ期临床研究5结果显示，SKB264用于晚期TNBC患者具有可控的安全性和良好的抗肿瘤活性，而在最近2024 ASCO大会上，SKB264正式公布了Ⅲ期OptiTROP-Breast01研究结果。研究结果6显示，与医师选择化疗（ICC）相比，SKB264用于接受过≥2线治疗的晚期TNBC患者，可显著延长中位PFS，并且安全性可控，无预期外的AE出现。
安全性方面，本次会议仅报道了发生率≥30%的TRAEs，发生率≥10%的不良反应谱尚未披露。其中，SKB264组和ICC组≥3级TRAEs发生率（57.7% vs 56.8%）和停药率（1.5% vs 1.5%）相当。SKB264组最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞计数下降 (32%)、贫血 (28%) 、白细胞计数下降（25%）和血小板减少（12%）。此外，在需要特殊关注的AE方面，SKB264组口腔炎的总体发生率为44%，≥3级为9%，并有1例患者（0.8%）为TRAEs相关性死亡。
图1. OptiTROP-Breast01研究中AE的发生率
总体而言，中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少和血小板减少是SKB264常见的血液学毒性。此外，在特别关注的AE方面，由于口腔炎可能会影响患者生活质量，因此临床实践中需要重点关注。一方面，建议肿瘤治疗前进行全面的口腔状况评估和处置以减少患者牙源性感染；另一方面，可通过冷冻疗法、低强度激光疗法等物理预防和漱口水、锌补充剂等药物预防以减轻患者治疗过程中的口腔黏膜疼痛7。
Dato-DXd的血液学毒性相对较低
但需关注口腔炎、眼毒性和输液相关AE
Dato-DXd由人源化抗Trop-2单抗与依沙替康衍生物，通过基于四肽的可裂解连接物组成，药物抗体比为4:1。在I期TROPION-PanTumor01临床试验中，研究结果证实Dato-DXd用于多线治疗的晚期TNBC具有良好的疗效和可控的安全性。其中，安全性结果8提示，口腔炎（72.7%）是TNBC队列中最常见的TEAEs，≥3级发生率为11.4%，而淋巴细胞计数减少（9.1%）、中性粒细胞计数减少（2.3%）、贫血（2.3%）等≥3级的血液学TEAEs相对较低。此外，TNBC队列中有93.2%的患者发生了特别关注AEs (AESIs)，包括18.2%的输液相关反应、36.4%的眼毒性、79.5%的口腔炎或口腔黏膜炎症（表2）。
表2 安全性分析中的TEAEs和AESIs总结
上述数据表明，Dato-DXd的不良反应主要表现为口腔炎，而输液相关不良反应、眼毒性等特别关注的AE也需要重视。在2024年3月最新发表的一篇综述中，全面概述了Dato-DXd 特殊不良反应的管理、监测和预防，旨在为临床安全管理提供重要指导。本篇综述中，针对Dato-DXd特殊不良反应的具体应对措施如下9：
● 口腔炎：在Dato-DXd治疗期间，应该加强口腔护理，如使用含类固醇的漱口水，必要时使用冰水含在嘴里进行冷冻治疗；而对于 ≥2 级口腔粘膜炎/口腔炎事件，则需要推迟使用 Dato-DXd 或减量。
● 眼毒性：Dato-DXd 治疗的第一天起，建议患者使用人工泪液、避免佩戴隐形眼镜以及进行眼科检查评估。一旦发生任何眼部不适症状，如干眼症、视力下降或模糊、异物感、畏光、流泪、疼痛和眼睛发红等，特别是≥2级AE，需要积极进行眼科评估，是否使用人工泪液以外的眼科药物（如局部皮质类固醇）由眼科医生评估决定，同时Dato-DXd需延迟给药。而对于≥3级AE，需要延迟给药并减量使用 Dato-DXd。
● 输液相关不良反应：在使用 Dato-DXd 之前，须常规使用抗组胺药物、对乙酰氨基酚或糖皮质激素进行预处理，输液结束后也需要密切观察至少 1 小时。若发生1级AE，需降低输注速度至初始速度的50%；若发生2级AE，则需要短暂中断Dato-DXd并进行对症治疗；若发生3-4级AE，则建议停止Dato-DXd并永久停药。
小结
基于ADC药物的不良反应受到非肿瘤组织靶标的生理功能和阳性率、连接子的性质、细胞毒性药物的类型和数量以及免疫原性、脱靶毒性、旁观效应等多种因素的影响，对于Trop-2 ADC药物的安全性管理不能一概而论。其中，SG以中性粒细胞减少和胃肠道毒性等不良反应为主，而SKB264以血液学毒性和口腔炎为主，Dato-DXd则需要关注口腔炎、眼毒性、输液相关不良反应等特殊AE。临床实践中，应用不同的Trop-2 ADC药物时，临床医生需要全面了解它们的安全性和管理措施，做到积极预防、早期发现、精准评估、及时干预，最大程度的提高患者的治疗依从性和维持患者的生活质量。
[1] Bardia A, et al. 2022 ASCO Poster 1071.
[2] Kalinsky K, et al. 2023 ESMO. Abstract 393P.
[3] Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021;384(16):1529-1541.
[4] Caputo R, et al. Front Oncol. 2024;14:1362641.
[5] Rodon J, et al. 2021 ESMO Congress. Abstract 514MO
[6] Xu Binghe, et al. 2024 ASCO. Abstract 104.
[7] 吴桐, 程斌. 肿瘤放化疗性口腔黏膜炎的防与治[J]. 中华口腔医学杂志, 2022, 57(4): 436-440.
[8] Bardia A, et al. J Clin Oncol. 2024 Apr 23:JCO2301909.
[9] Heist RS, et al. Cancer Treat Rev. 2024 Mar 11;125:102720.
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