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柳叶刀：血清激素水平与阿那曲唑预防乳腺癌效果有何关联？

07月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近期，一项针对绝经后高风险女性乳腺癌预防的研究引起了广泛关注。该研究发表于The Lancet Oncology杂志，由伦敦玛丽女王大学沃尔夫森人口健康研究所的Jack Cuzick教授团队领衔，深入探讨了血清激素水平对阿那曲唑预防乳腺癌效果的影响^[1]。这项基于IBIS-II预防试验的病例对照研究，为内分泌治疗在乳腺癌预防方面的应用提供了新的视角。【肿瘤资讯】特此整理研究的主要内容，以飨读者。

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研究背景

在乳腺癌的防治领域，性激素水平一直是一个备受关注的焦点。绝经后妇女体内血清中的雌二醇（oestradiol）和睾酮（testosterone）浓度较高，已被多项研究所证实与乳腺癌风险增加有关^[2]。然而，尽管雌二醇与乳腺癌风险之间的关系已经得到了广泛的科学认可，但这些激素浓度如何影响乳腺癌预防治疗的效果，尤其是在使用选择性雌激素受体调节剂（SERMs）或芳香化酶抑制剂（AIs）进行预防时，仍然不是很清楚。

在本研究中，我们基于IBIS-II预防试验的数据，深入探讨了血清中雌二醇、睾酮和性激素结合球蛋白（SHBG）浓度对于乳腺癌风险以及阿那曲唑预防效果的影响。

研究方法

IBIS-II预防试验是一项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。研究对象为年龄在40至70岁之间、具有乳腺癌高风险的绝经后女性，这些女性从全球18个国家的153个乳腺癌治疗中心招募而来。主要的排除标准包括既往乳腺癌诊断、当前或计划使用激素替代疗法（HRT）、以及在试验前六个月或更长时间使用过他莫昔芬、雷洛昔芬或其他选择性雌激素受体调节剂，除非是作为IBIS-I试验的一部分且使用时间超过5年。

符合条件的参与者被随机分配（1:1比例）到两个组，一组每天口服1mg阿那曲唑，另一组则接受相同剂量的安慰剂，治疗持续5年。研究的主要分析是基线雌激素与性激素结合球蛋白（SHBG）比例对所有乳腺癌发展的影响，包括导管原位癌（试验的主要终点）。使用液相色谱-串联质谱法（Waters model TQ-X5）测定雌二醇和睾酮浓度，而SHBG的检测则采用电化学发光免疫分析法。

研究结果

在IBIS-II试验中，从2003年2月2日至2012年1月31日，共招募了3864名绝经后女性，这些女性被随机分配接受阿那曲唑（n=1920）或安慰剂（n=1944）治疗。中位随访时间为131个月（IQR 106-156），在此期间，阿那曲唑组有85例（4.4%）乳腺癌病例，安慰剂组有165例（8.5%）。研究未收集性别、种族或民族数据（表1）。

表1：按治疗组和对照组列出的研究受试者特征

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在排除不符合条件者后，病例对照研究包括来自阿那曲唑组的212名参与者（72例病例，140名对照）和来自安慰剂组的416名参与者（142例病例，274名对照）。在安慰剂组中，发现随着雌激素-SHBG比例的增加，乳腺癌风险呈上升趋势（每个四分位数趋势1.25 [95% CI 1.08-1.45]，p=0.0033），但在阿那曲唑组中未观察到这种趋势（1.06 [0.86-1.30]，p=0.60）（表2）。对于睾酮-SHBG比例，在安慰剂组中也观察到较弱的效果（趋势1.21 [1.05-1.41]，p=0.011），但在阿那曲唑组中同样未观察到显著趋势（趋势1.18 [0.96-1.46]，p=0.11）。

表2：阿那曲唑与安慰剂相比对乳腺癌总体发病率和雌二醇-SHBG比值、睾酮-SHBG比值四分位数的相对获益

图片3.png 在阿那曲唑的第二、第三和第四个四分位数中观察到相对获益（分别为0.55 [95% CI 0.13-0.78]，0.54 [0.22-0.74]，和0.56 [0.23-0.76]），而在第一个四分位数中未观察到获益（0.18 [–0.60-0.59]）。

此外，研究还发现，雌激素-SHBG比例在基线时与BMI（体质指数）中度相关（对照组rs=0.58）。在安慰剂组中，随着雌激素-SHBG比例四分位数的增加，乳腺癌的发病率呈明显上升趋势，而在阿那曲唑组中这种趋势则不显著。在事后分析中，阿那曲唑在降低乳腺癌发病率方面的相对获益在第二至第四四分位数中为0.55（95% CI 0.32-0.68）（表2），但在最低四分位数中未观察到获益。

研究还对雌激素受体阳性乳腺癌的发病率进行了预先计划的次要分析，发现在阿那曲唑组中未观察到与雌激素-SHBG比例相关的明显趋势，而在安慰剂组中则观察到明显趋势（表3）。对于睾酮-SHBG比例，情况类似，但趋势略强。

表3：阿那曲唑与安慰剂相比在雌激素受体阳性乳腺癌发生率方面的相对获益，总体和按雌二醇-SHBG比值和睾酮-SHBG比值四分位数列出，预先计划的次要分析

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最后，研究还进行了事后次要分析，发现雌激素-SHBG比例与乳腺癌发病率的关联仅在研究的前5.5年内观察到，而在随后的随访期间未观察到这种关联。然而，睾酮-SHBG比例与乳腺癌发病率的关联仅在随后的6年中位随访期间在安慰剂组中观察到（表4）。对于这些发现，两个随访期间癌症发病率与雌激素-SHBG比例或睾酮-SHBG比例四分位数之间的交互作用测试不显著。

表4：阿那曲唑与安慰剂相比在乳腺癌发生率方面的相对获益，在随访的前5.5年和5.5年后，总体和按雌二醇-SHBG比值和睾酮-SHBG比值的四分位数，预先计划的次要分析

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研究讨论

本研究在IBIS-II预防试验的基础上，提供了血清激素水平对阿那曲唑预防乳腺癌效果影响的新见解。研究结果显示，绝经后妇女体内较高的血清雌二醇和睾酮浓度与乳腺癌风险增加有关，而这一风险在未接受阿那曲唑治疗的妇女中更为显著。尤为重要的是，研究发现阿那曲唑在雌二醇-SHBG比例较高的妇女中显示出较好的预防效果，而在比例较低的妇女中效果较弱，这表明激素水平可能作为预测芳香化酶抑制剂治疗效果的生物标志物。

这些发现对临床实践具有重要意义，因为测量血清激素浓度是一种成本效益高的方法，有助于医生确定哪些妇女最有可能从阿那曲唑等芳香化酶抑制剂的使用中获益。这可能对临床决策产生重大影响，尤其是在考虑使用这些药物进行乳腺癌预防时。然而，本研究也存在局限性，如研究人群主要基于具有乳腺癌家族史的白人欧洲妇女，这可能限制了研究结果的普遍适用性。此外，研究仅评估了阿那曲唑在预防设置中的效果，而在辅助设置中的影响尚未得到充分研究。

未来的研究需要在更大的样本量和不同种族、不同风险水平的妇女中验证这些发现，并进一步探索血清激素水平在辅助设置中选择治疗方案中的作用。还需要研究激素水平与其他风险因素（如体质指数BMI）之间的相互作用，以及这些激素如何影响其他预防性治疗。尽管存在局限性，本研究的结果为乳腺癌预防策略的个性化提供了有力的证据，并通过进一步的研究和验证，这种方法可能有助于实现更加个性化和有效的乳腺癌预防策略。

研究结论

这项研究的发现不仅为乳腺癌的预防提供了新的见解，而且可能有助于指导临床医生更精确地识别哪些妇女最有可能从阿那曲唑等AI治疗中获益。通过测量血清激素浓度，我们可能能够更好地进行风险管理和治疗决策，从而为乳腺癌的个体化治疗提供支持。

责任编辑：肿瘤资讯-Kelly
排版编辑：肿瘤资讯-张薪媛

参考文献

[1] Cuzick J, Chu K, Keevil B, Brentnall AR, Howell A, Zdenkowski N, Bonanni B, Loibl S, Holli K, Evans DG, Cummings S, Dowsett M. Effect of baseline oestradiol serum concentration on the efficacy of anastrozole for preventing breast cancer in postmenopausal women at high risk: a case-control study of the IBIS-II prevention trial. Lancet Oncol. 2024 Jan;25(1):108-116.
[2] Tin Tin S, Reeves GK, Key TJ. Endogenous hormones and risk of invasive breast cancer in pre- and post-menopausal women: findings from the UK Biobank. Br J Cancer. 2021 Jul;125(1):126-134.

07月11日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

绝经后妇女体内较高的血清雌二醇和睾酮浓度与乳腺癌风险增加有关