胃癌是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，其治疗手段多样，但疗效仍有待提高。特别是在局部晚期胃癌的治疗中，新辅助化疗结合手术的综合治疗策略已成为标准治疗方案之一。然而，化疗的副作用和免疫逃逸等问题限制了其疗效的进一步提升。
近日，2024年ASCO大会上，一项由河南省肿瘤医院的高全立教授牵头开展的特瑞普利单抗联合不同周期间隔化疗新辅助治疗局部晚期胃或胃食管交界处(G/GEJ)癌的II期临床研究以壁报展示的形式公布了研究结果（摘要编号：#4064）。
研究旨在接受PD-1抑制剂联合化疗的局部晚期G/GEJ癌患者中，探讨通过延长化疗周期间隔来降低化疗药物的剂量强度对临床疗效的影响。在这项研究中，高全立教授对比了两种不同周期间隔的化疗给药方案：传统的每两周化疗一次（Q2W×4周期）与每三周化疗一次（Q3W×3周期）。
结果显示，两种给药方案在统计学上无显著差异，但Q3W×3周期方案显著降低了患者的副作用，尤其是在PD-L1表达阳性的患者中，病理完全缓解（pCR）率达到了42%以上，远高于传统治疗方案。这一发现不仅验证了延长化疗周期、降低化疗剂量强度的可行性，也为未来胃癌治疗提供了新的策略和方向。
为此，我们特别对研究者高全立教授进行了专访。
河南省肿瘤医院免疫治疗科主任
中原科技创新领军人才
河南省卫生系统出国研修人员先进个人
中国医促会肿瘤免疫治疗分会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤免疫治疗专委会常委
中国医药生物技术协会生物技术临床应用专委会常委
河南省抗癌协会肿瘤生物治疗委员会侯任主任委员
专业方向为肿瘤免疫治疗，主要专注于肿瘤免疫细胞治疗及免疫不良反应。以通讯作者在Cancer Research, J Immunohter Cancer, Leukemia 等杂志发表文章多篇。
降低化疗强度，疗效不减，耐受性更好
问：请您详细介绍一下这次特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗局部晚期胃癌的临床试验是如何设计的？特别是在选择不同周期间隔化疗方案(Q2W×4周期与Q3W×3周期)时，您有哪些主要考量?
高全立教授：在研究设计上，我们充分考虑了化疗与免疫治疗相结合时可能产生的相互作用和影响。我们的主要目标是探索一种能够最大化治疗效果同时最小化副作用的治疗方案。
在选择不同周期间隔化疗方案时，我们的主要考量在于如何平衡化疗对免疫系统的损伤和免疫治疗的效果。我们知道PD-1抗体在体内发挥作用需要经历启动阶段、T细胞扩增阶段和识别杀伤肿瘤细胞阶段。而化疗药物通常是没有选择性的，会杀伤所有增殖快的细胞，包括T细胞。因此，我们需要设计一个化疗方案，尽量减少对T细胞的杀伤，以便让免疫治疗能够充分发挥其效果。
为此，我们设计了两组实验，一组采用传统的双周一次化疗方案（Q2W×4周期），另一组采用延长化疗间隔的三周一次化疗方案（Q3W×3周期）。我们的主要考虑是，通过延长化疗间隔期，减少化疗的频率，从而给T细胞更多的时间进行扩增和发挥作用。同时，我们也意识到这样做可能会降低化疗的剂量强度，但我们希望通过这种方式来降低化疗对免疫系统的损伤，从而增强免疫治疗的效果。
问：能否请您简单介绍一下这次试验的主要结果？特别是两种给药方案的对比。这样的研究结果是否符合您的预期呢？
高全立教授：首先，从整体疗效上看，两种给药方案在统计学上并未表现出显著差异。研究共入组69例患者，总体pCR率为26.1%，主要病理学缓解（MPR）率为55.1%。三周治疗组(Q3W×3周期) 两周治疗组(Q2W×4周期)间的pCR率、MPR率无统计学差异。
这意味着，尽管我们试验组将化疗周期从两周延长至三周，但并未影响整体的疗效。这一点是令人欣慰的，因为它证明了在不影响治疗效果的前提下，我们成功地降低了化疗的密度和剂量强度。
其次，从安全性的角度观察，我们发现Q3W×3周期方案的副作用明显低于Q2W×4周期方案。这主要体现在实验组病人因化疗药物引起的各种副作用显著降低。这对于那些体质稍差、难以耐受强化治疗的病人来说，无疑是一个重大的福音。
对于这样的研究结果，我们团队认为是符合预期的。在试验设计之初，我们就考虑到化疗药物可能对免疫系统产生负面影响，从而影响免疫治疗的效果。从试验结果来看，我们的这一设想得到了验证。我们相信，随着对肿瘤免疫学的深入研究和对化疗与免疫治疗联合应用策略的进一步优化，未来我们能够为更多肿瘤患者提供更有效、更安全的治疗方案。
辩证看待化疗与免疫的关系
问：肿瘤治疗中，您认为化疗对于免疫治疗的影响总体上是促进作用，还是抑制作用？
高全立教授：这是个非常好的问题。传统上，化疗药物被认为是降低机体免疫力的。它们可能杀伤免疫细胞，尤其是当与免疫治疗联合使用时，化疗药物可能不可避免地杀伤一部分正在扩增的T细胞，从而降低免疫治疗的疗效。另外，化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能对免疫系统造成一定程度的损伤，降低患者的整体免疫力，从而抑制免疫治疗的效果。
但在另一方面，化疗药物可以通过杀死大量肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，从而激活免疫应答，促进免疫治疗的效果。这种作用使得肿瘤细胞负荷减小，进一步减轻了由肿瘤引起的免疫抑制。而在肿瘤微环境中，免疫抑制细胞通常占主导地位。化疗药物没有选择性，因此能够杀死大量免疫抑制细胞，使得正性免疫细胞容易得到恢复，增强了免疫应答能力。
因此，我认为化疗对免疫治疗的影响是双重的，起到一个“调节作用”。具体是促进作用还是抑制作用，取决于化疗药物的种类、剂量、给药方式以及患者自身的免疫状态等因素。在设计化疗与免疫治疗联合应用的策略时，我们需要充分考虑到这些因素，并通过临床试验来验证和优化治疗方案，以最大化治疗效果并最小化副作用。
PD-L1阳性胃癌患者的惊喜：超过40% 的pCR率
问：通过将Q2W×4周期的化疗给药变为Q3W×3周期是一个非常大胆的设想，尤其是通过延长化疗周期而非降低单次剂量的方式来降低整体的化疗强度，需要有非常强的临床洞察力，能否讲讲您是如何观察到这样的调整存在理论可行性的？这其中有没有让您印象深刻的患者？
高全立教授：首先是前期的动物实验为我们提供了重要的理论基础。在动物模型中，我们发现持续给予化疗药物联合PD-1抗体治疗时，PD-1抗体的免疫治疗效果受到抑制。但是，当我们适当延长化疗周期后，PD-1抗体有了更多的机会发挥免疫治疗作用。这一发现为我们设计临床试验提供了重要的参考。
此外，我们在临床实践中也观察到一些现象，支持了延长化疗周期的可行性。有些患者虽然在接受化疗联合特瑞普利单抗治疗时效果很好，但由于化疗的副作用较大而无法耐受连续治疗。然而，即使停止化疗后，这部分患者的生存期仍然很长，这表明特瑞普利单抗发挥了重要作用。这一观察进一步坚定了我们调整化疗方案的决心。
另外非常重要的一点是， 我认为降低化疗强度的方式应该是通过延长周期来实现，而非降低单次化疗的剂量，这是非常容易被错误理解的，因为单次化疗的剂量是不应该被轻易降低的。
问：从更长远的视角来看，您认为这项研究是否会对未来胃癌治疗领域的发展带来重要影响？特别是针对PD-L1表达阳性的患者，这种联合治疗方法是否具有更广泛的应用前景？
高全立教授：从更长远的视角来看，我认为这项关于特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗局部晚期胃癌的临床研究确实会对未来胃癌治疗领域的发展带来重要影响。特别是针对PD-L1表达阳性的患者，这种联合治疗方法展现出了广阔的应用前景。
首先，通过调来降低整体的化疗强度，我们成功地在保证疗效的同时显著降低了患者的副作用。这一点对于提高患者的生活质量和治疗耐受性具有重要意义，也为未来胃癌治疗提供了新的思路和方法。
其次，对于PD-L1表达阳性的患者，我们的研究结果显示，这种联合治疗方法可以显著提高pCR率，达到了42%以上，这是目前胃癌新辅助免疫化疗研究中非常亮眼的数据。这一发现提示我们，对于免疫治疗敏感的患者，通过调整化疗方案，可以进一步发挥免疫治疗的优势，提高治疗效果。
随着对肿瘤免疫学的深入研究和免疫治疗技术的不断发展，我们有理由相信，这种联合治疗方法将在未来胃癌治疗中发挥更加重要的作用。特别是对于PD-L1表达阳性的患者，这种联合治疗方法具有更广泛的应用前景，有望成为胃癌治疗的重要策略之一。
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