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【中国好声音】赵维莅教授团队发现“肿瘤微环境的胆固醇代谢重编程”介导CAR-T细胞治疗原发DLBCL的耐药性

07月09日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的早期临床试验中展现出令人鼓舞的疗效。然而，该疗法对原发性难治性DLBCL的治疗效果尚未得到全面评估，且其潜在的耐药机制仍有待深入探究。基于此，来自上海瑞金医院/上海血液学研究所赵维莅教授及其团队在Nature Communications杂志发布了最新研究，报告了一项针对原发性难治DLBCL患者的CD19 CAR-T细胞疗法（relma-cel）的I期临床试验结果。研究发现,该疗法具有可控的安全性和令人鼓舞的疗效。通过单细胞RNA测序分析，研究人员发现表达C1QB的巨噬细胞可能通过胆固醇外流来抑制CAR-T细胞的抗肿瘤功能，导致CD8+T细胞耗竭。这一发现为提高CAR-T细胞疗法疗效提供了新的思路。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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C1QB+巨噬细胞胆固醇外排揭示CAR-T细胞治疗原发难治DLBCL新的耐药机制

研究背景

DLBCL是一种常见的非霍奇金淋巴瘤，约占新诊断病例的30-40%。虽然化疗联合利妥昔单抗显著改善了DLBCL患者的预后，但约20%的原发难治性患者预后仍然较差。针对复发/难治性DLBCL，靶向CD19的CAR-T细胞疗法显示出良好的疗效和可控的不良反应。然而，在原发难治性DLBCL患者中，CAR-T细胞疗法的效果不如复发/难治性患者理想，且约60%的患者在治疗后出现疾病进展。肿瘤微环境（TME），特别是M2巨噬细胞的代谢重编程，在CAR-T细胞疗法耐药中扮演重要角色。

本研究报告了一项针对原发难治性DLBCL的relma-cel（CD19 CAR-T细胞）的I期临床试验结果，并通过单细胞RNA测序探讨了CAR-T细胞疗法耐药的潜在机制。

研究方法

本研究为一项I期、单臂、开放标签、多中心的临床试验（JWCAR029-003），纳入12例原发难治性DLBCL患者，入选标准包括：年龄≥18岁，经组织学确诊的DLBCL，以及对一线治疗（利妥昔单抗和蒽环类药物）反应不佳。排除标准包括：接受过二线或后续治疗，或诊断为CD19阴性淋巴瘤。本研究使用relma-cel（CD19 CAR-T细胞）进行治疗，评估CAR-T细胞疗法在原发难治性DLBCL患者中的安全性与有效性。另外，本研究使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，探索CAR-T细胞疗法耐药的潜在机制。

研究结果

在接受治疗的12例患者中，全部出现了不同程度的治疗相关不良事件（TEAE）。其中8例（66.7%）经历了4级TEAE，主要表现为血液学毒性，包括白细胞减少症（3例）、淋巴细胞减少症（5例）、中性粒细胞减少症（5例）和血小板减少症（2例）。6例患者（50.0%）出现细胞因子释放综合征（CRS），4例为1级，2例为2级。CRS平均在治疗后第5天（0-7天）发生，持续约10天（1-17天）。2例患者（16.7%）出现1级可逆神经毒性（NT），症状包括肌肉痉挛和嗜睡，平均在第15天（8天和22天）发生，持续约5天（7天和3天）。3例（25.0%）患者接受了托珠单抗（8mg/kg）治疗CRS，未使用糖皮质激素。1例患者（P006）在输注10个月后因感染并发症死亡，但被认为与CAR-T细胞疗法无关。

在治疗1个月时，完全缓解率（CRR）为36.4%，总体缓解率（ORR）为72.8%。治疗3个月时，CRR保持在36.4%，ORR降至45.5%。治疗后影像学评估显示，肿瘤最大垂直径乘积（SPD）相对于基线的中位最佳百分比变化为-64.7%（范围：-97.43至-54.56%），6例（54.5%）患者较基线下降>50%，其中4例达到CR。

中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）在CR/PR患者中未达到，而在疾病稳定（SD）/PD患者中分别为1.5个月和4.5个月（图1）。

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图1 CAR-T 细胞疗法在原发性难治性 DLBCL 患者中的疗效

同时，流式细胞术检测显示，CR/PR和SD/PD患者之间的CAR-T细胞峰值和扩增情况无显著差异。值得注意的是，研究人员意外发现CR/PR患者的CAR-T细胞体外细胞毒性活性显著低于SD/PD患者。

单细胞RNA测序显示，PD患者在CAR-T细胞治疗前C1QB表达巨噬细胞（M2型）的比例增加。深挖机制，可发现M2巨噬细胞的胆固醇外流能通过诱导CD8+ T细胞的免疫抑制状态来抑制CAR-T细胞的细胞毒性。在CAR-T细胞治疗前，CR和PD患者之间的T细胞亚群分布无显著差异。PD患者的效应T细胞和耗竭T细胞在治疗前处于更强的免疫抑制状态。

另外，随着疾病进展，C1QB巨噬细胞与CD8+ T细胞之间的相互作用增强，可能与T细胞功能抑制有关。

研究结论

本研究表明，CAR-T细胞治疗在原发难治性DLBCL患者中具有可控的安全性和一定的有效性。然而，TME中M2巨噬细胞的胆固醇代谢可能是导致CAR-T细胞治疗耐药的重要机制。这些发现为改善CAR-T细胞治疗效果提供了新的潜在靶点和策略。

新见解、新策略，靶向TME代谢通路的免疫疗法或是未来联合治疗方案之一

这项多中心I期临床试验专门针对原发性难治性DLBCL患者，评估了CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。研究结果显示，该疗法达到了可控的安全性主要终点，并在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面表现出令人鼓舞的改善。

另一方面，本研究深入探讨了CAR-T细胞治疗在原发性难治性DLBCL中的作用机制和耐药性问题。研究发现，CAR-T细胞的抗肿瘤功能与IFN-γ产生无关，而持续高反应性的T细胞水平对治疗的长期效果至关重要。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究揭示了耐药患者的T细胞在治疗前就处于更强的免疫抑制状态，表现为T细胞活化和TNF-α信号通路下调，以及抗原受体介导的信号通路和T细胞趋化性调控减弱。这种状态可能与C1QB+巨噬细胞比例增加有关，导致了对CAR-T细胞治疗的耐药性。这些发现为理解CAR-T细胞治疗的耐药机制提供了新的见解，同时也为改善治疗效果提供了潜在的策略方向。

综上所述，CAR-T细胞疗法在原发性难治性DLBCL患者中展现了良好的安全性和有效性。为进一步提升CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果，将调节胆固醇水平药物或靶向HAVCR2、TIGIT的抗体与之联合使用可能是一种有前景的治疗策略。鉴于TME的复杂性，未来可能需要将针对不同免疫检查点通路的免疫疗法进行组合，以开发出基于机制的DLBCL综合免疫治疗方案。这种多靶点、多层次的治疗策略有望进一步提高治疗效果，为难治性DLBCL患者带来更多希望。

参考文献

Yan ZX, Dong Y, Qiao N, et al. Cholesterol efflux from C1QB-expressing macrophages is associated with resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy in primary refractory diffuse large B cell lymphoma. Nat Commun. 2024;15(1):5183. Published 2024 Jun 18. doi:10.1038/s41467-024-49495-4

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

07月09日

郭忠强

曲沃县人民医院 | 肿瘤科

多靶点、多层次的治疗策略有望进一步提高治疗效果，为难治性DLBCL患者带来更多希望。