2024年07月05日，Nature Medicine期刊（IF:82.9）在线发布了中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士/马飞教授/钱海利教授团队研究的重要成果。这项题为“Metronomic chemotherapy plus anti-PD-1 in metastatic breast cancer: a Bayesian adaptive randomized phase 2 trial”的研究，是全球首个比较了常规化疗、节拍化疗、抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂联合对于转移性 HER2 阴性乳腺癌患者的有效性和安全性，为乳腺癌免疫联合治疗提供了新方向。
研究背景
免疫检查点阻断 (ICB)作为单药化疗是目前转移性 HER2 阴性乳腺癌的标准治疗，ICB 联合化疗或抗血管生成药物在一定程度上提高了乳腺癌患者的抗肿瘤疗效。
常规化疗通常对免疫细胞具有细胞抑制作用和细胞毒性作用。如紫杉醇可能对ICB 至关重要的免疫细胞产生不利影响，可能不是与 ICB 联合的最佳搭档。在免疫联合治疗的基础上加用贝伐珠单抗是否具有累加效应还有待验证。
节拍化疗是比常规化疗更频繁和更低剂量的药物给药。临床前和临床证据支持节拍化疗的抗血管生成活性、恢复抗癌免疫应答和诱导肿瘤休眠。在临床前研究中，节拍化疗比常规化疗发挥更大的免疫激活作用。近年来的研究显示与常规化疗相比，节拍化疗可延长乳腺癌患者的疾病控制时间。本研究探索了转移性乳腺癌患者联合应用节拍化疗和免疫治疗的疗效和安全性，采用贝叶斯适应性随机和疗效监测比较联合常规化疗和 PD-1 阻断的疗效。
研究方法
该研究是一项前瞻性、Ⅱ期临床试验，纳入103例既往接受0-1线标准化疗的转移性 HER2 阴性乳腺癌患者进行随机分配。采用了贝叶斯适应性随机和疗效检测方法，根据患者疗效动态调整治疗组的随机概率。
最终共有97例患者被分配至5个队列，并接受至少1个周期的指定治疗：
(1) NVB队列：长春瑞滨 (NVB) 单药节拍化疗 (n = 11)；
(2) α-PD-1+NVB队列：长春瑞滨节拍化疗 ＋抗PD-1药物特瑞普利单抗 (n = 7)；
(3) BEV队列：长春瑞滨节拍化疗＋抗血管生成贝伐珠单抗＋特瑞普利单抗(n = 27)；
(4) DDP队列：长春瑞滨节拍化疗＋顺铂常规化疗＋特瑞普利单抗(n = 26)；
(5) VEX队列：特瑞普利单抗＋长春瑞滨、环磷酰胺、卡培他滨三药节拍化疗（n = 26)。
图1 试验设计和患者特征
主要终点为疾病控制率 (DCR)。次要终点为客观缓解率 (ORR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和安全性。
研究结果
疗效
在 DCR 比较中，5个治疗队列中，VEX和 DDP 队列最高，分别为69.7%（95%CI，51.7-85.9%）和73.7%(95%CI，56.1-88.7%)。
图2 疾病控制率
在 ORR 比较中，VEX 队列的ORR表现更好 (ORR 18.5%；95%CI，5.6-34.1%)，其次是 DDP 队列 (ORR 14.5%；95%CI，3.3-29.0%)。
图3 客观缓解率
在中位 PFS 比较中，VEX队列的中位 PFS最长，达到6.6个月 (95%CI，4.0-10.4)，其次是 BEV 队列（4.0个月；95%CI，2.4-5.9）。DDP 队列相对较短，为3.5个月 (95%CI，2.2-5.3)。VEX 队列的 PFS 优于 DDP 队列的概率为97.4%（风险比0.54，95%CI，0.25–0.94）。
图4 无进展生存期
在中位 OS 比较中， α-PD-1+NVB队列为13.7个月，BEV队列为47.7个月，DDP队列为23.1个月，VEX队列为42.6个月，对照组为19.0个月。这4个队列的 OS 优效性概率均低于95%。
表1 总生存期
安全性
总体而言，5种方案的耐受性良好，恶心和中性粒细胞减少是最常见的不良事件。
表2 不良事件
研究小结
这项研究的临床和转化数据表明，VEX节拍化疗联合 PD-1 阻断可能成为乳腺癌患者的一种治疗选择。基于这些数据，VEX节拍化疗和PD-1阻断剂的组合值得在其他临床研究中进一步探索。
现任国家新药（抗肿瘤）临床研究中心（GCP中心）主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员兼乳腺组组长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会名誉主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
早期乳腺癌：诊断、治疗和随访ESMO临床实践指南（ESMO-EBC指南）执笔专家
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
健康中国研究中心癌症防治专家委员会主任委员
Cancer Innovation 主编
教育部长江学者特聘教授、北京协和医学院长聘教授
肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室主任
分子肿瘤学全国重点实验室 PI、国家重点研发计划首席
中国医学前沿杂志副主编
Lancet 全球乳腺癌专委会成员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长
中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
博鳌肿瘤创新研究院理事长
Mo H, Yu Y, Sun X, et al. Metronomic chemotherapy plus anti-PD-1 in metastatic breast cancer: a Bayesian adaptive randomized phase 2 trial. Nat Med. Published online July 5, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03088-2
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