肾细胞癌 (RCC) 是全球最常见的泌尿系统癌症之一，近年来其发病率逐年增加。随着靶向和免疫治疗新型药物的不断涌现，为晚期RCC的治疗格局带来巨大变化。本期将分别聚焦于2024 ASCO年会肾癌前沿进展及临床研究的病例，探索系统治疗的发展为肾癌患者诊疗及预后生存带来的积极改变，以期为领域内专家学者带来思考与借鉴。
2024 ASCO 晚期肾癌一线治疗进展：聚焦“靶免联合”
病例分享专家
浙江大学医学院附属第一医院 肿瘤内科
中国抗癌协会肿瘤营养专委会青委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）神经内分泌专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科青委会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗青委会副主任委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗青委会副主任委员
浙江省数理医协会肿瘤精准诊治专委会委员兼秘书
从事消化道肿瘤、肺癌等实体肿瘤的综合诊治
主持及参与完成多项国家级、省级课题
参与50余项国际多中心及国内多中心的I-IV期新药临床试验
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在晚期肾癌治疗领域中，既往主要依赖于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药靶向治疗。近年来，得益于靶向和免疫药物在肿瘤领域的优秀表现，靶免联合策略成为了医学界持续探索的方向。
JAVELIN Renal 101研究
JAVELIN Renal 101是一项多中心、随机、Ⅲ期研究，亦是目前随访时间最长的晚期肾细胞癌（aRCC）靶免联合研究。阿昔替尼联合阿维鲁单抗较舒尼替尼作为aRCC患者一线治疗对总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）具有改善。基于此，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗aRCC。在早先公布的结果中，阿维鲁单抗联合阿昔替尼相较于舒尼替尼，可显著改善PFS（mPFS 13.9m vs 8.5m，HR=0.67）；但OS数据均处于未成熟状态。直至2024年ASCO大会公布了该研究经过68个月随访的最终OS结果。
研究结果显示，在PD-L1阳性表达患者中，靶免联合组与舒尼替尼组的中位OS（mOS）分别为43.2m vs 36.2m（HR=0.86；95%CI 0.701-1.057；单侧p值=0.0755）；在意向治疗人群（ITT）中，mOS分别为44.8m vs 38.9m（HR=0.88；95%CI，0.749-1.039；单侧p值=0.669）。尽管靶免联合可延长OS近7个月，但仍未达到统计学显著性界值；对IMDC进行分层后，靶免联合仅在高危患者中显著改善OS。在PFS方面，经68个月长期随访PFS继续保持稳定。ITT人群中，两组中位PFS（mPFS）分别为13.9m vs 8.5m（HR=0.66；95% CI，0.566-0.769；单侧p值≤0.0001）。在客观缓解率（ORR）方面,靶免联合组较舒尼替尼提升了总人群的ORR（59.7% vs 32.0%）。在缓解持续时间（DOR）上，靶免联合组同样显著优于舒尼替尼组，中位DOR为19.4m vs 14.5m，其中DOR超过3年的患者在靶免联合组中的比例达到14%。在后线治疗方面，靶免联合组的患者接受后线治疗的比例为58.1%，而舒尼替尼组为69.4%。靶免联合组后线治疗的选择上，18.8%继续接受PD-1/PD-L1治疗，51.1%接受了其它TKI治疗。
在安全性方面，阿维鲁单抗联合阿昔替尼表现良好，与舒尼替尼组相比，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率分别为66.8% vs 61.5%。两组基本类似，且未出现新的安全性信号。AE导致的阿昔替尼停药率为12.4%，3级以上免疫相关不良反应（irAE）的发生率为14.7%。阿维鲁单抗联合阿昔替尼最常见的不良反应分别为腹泻、高血压、疲劳、手足综合征等，副作用在可控范围之内。
KEYNOTE-426研究
KEYNOTE-426研究是一项帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼对照，用于一线治疗晚期或转移性RCC的随机、开放标签的Ⅲ期临床研究。既往已经公布的数据显示，帕博利珠单抗联合阿昔替尼可显著改善aRCC患者的生存预后（mPFS: HR=0.69; OS: HR=0.84; ORR: 60.6% vs 39.6%）。过去在其他瘤种中，T细胞炎症基因表达谱（Tcell inf GEP）被发现与帕博利珠单抗的疗效有关。2024 ASCO大会报告了KeyNote-426的探索性结果分析，旨在探寻是否存在潜在的可以预测帕博利珠单抗联合阿昔替尼疗效的生物标志物（Biomarker）。研究对包括18-基因Tcell inf GEP、血管生成基因谱（RNAseq）等进行了RNASeq测序；对VHL、PBRM1、SETD2和BAP1基因进行了WES外显子检测；对PD-L1的CPS表达进行了IHC染色。不同基因组之间对ORR的影响采用Logistic回归，对PFS和OS的影响采用Cox回归。
初步结果显示，Tcell inf GEP高表达与帕博利珠单抗联合阿昔替尼的疗效正相关；而血管生成相关基因谱高表达与舒尼替尼的疗效正相关。无论是PFS还是OS， Tcell inf GEP高表达均与帕博利珠单抗联合阿昔替尼更好的临床获益相关（HR分别为0.58和0.77）。在帕博利珠单抗联合阿昔替尼组的患者中，对治疗有反应的患者Tcell inf GEP表达量同样显著高于无反应患者（P<0.0001）。对于血管生成相关基因高表达的患者，联合治疗的PFS仍显著更高，但OS获益不显著。PD-L1 CPS的表达情况与两组之间的疗效均无关。未发现其他与疗效相关的相关通路激活。此外，在全部分子亚型中（血管增生/基质型、血管增生型、免疫/增殖型、增殖型、基质/增殖型和其它类型），帕博利珠单抗联合阿昔替尼的ORR均显著高于舒尼替尼组。另外，组PBRM1基因突变型患者接受联合治疗的ORR显著高于野生型。更多进一步的关于Biomarker的探究还需要更多的前瞻性研究进行对Biomarker进行直接探索。
CLEAR研究中的进展模式和后续治疗
CLEAR研究的第3阶段分析显示，仑伐替尼联合帕博利珠单抗与舒尼替尼相比，对aRCC患者的疗效有统计学意义和临床意义的改善，且这些结果在最终预先指定的OS分析中得到了进一步证实。此次讨论了CLEAR研究的进展模式和后续治疗。
在所有被评估的器官中，与舒尼替尼治疗相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的肿瘤进展时间更晚。在出现总体疾病进展时，与舒尼替尼治疗相比，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的靶病灶的中位肿瘤负担更低。仑伐替尼联合帕博利珠单抗组患者接受二线阿昔替尼或卡博替尼治疗的时间比舒尼替尼组的患者更长。总之，这些结果继续支持仑伐替尼联合帕博利珠单抗作为晚期肾细胞癌患者的标准一线治疗方案。
CheckMate 9ER 研究4年随访的分区OS分析
CheckMate 9ER试验中，将纳武利尤单抗联合卡博替尼作为aRCC一线治疗与舒尼替尼相比较的4年生存状态全面分析。在一线方案治疗开始后的4年内，在ITT人群中，纳武利尤单抗联合卡博替尼与舒尼替尼相比OS更长，平均无治疗生存期（TFS）是舒尼替尼组的1.5倍（差值2.4个月）。在分析的大多数基线亚组中，纳武利尤单抗联合卡博替尼较舒尼替尼的平均TFS同样更长。
由于AE导致一线治疗终止的患者，纳武利尤单抗联合卡博替尼组患者的TFS相较于舒尼替尼组更长；而由于疾病进展（PD）导致一线治疗终止的患者，两组之间TFS类似。分区OS分析突出了患者生存时间的重要方面（有/无不良反应的开始/终止治疗，TFS，后续治疗的生存时间），在做一线治疗时的决策时可能会被纳入考虑，对患者中断一线治疗后的状态分析对于预测患者最终生存获益十分重要。
CLEAR研究Biomarker分析
研究对VHL、PBRM1、SETD2、BAP1和KDM5C这5个基因的突变情况做了WES检测，检测结果显示，无论这些基因是野生型还是突变型，仑伐替尼+帕博利珠单抗均可使患者显著获益。通过对患者基因RNA-seq测序发现，无论怎样的基因特征谱，均不影响仑伐替尼+帕博利珠单抗的疗效。然而在舒尼替尼组中发现，拥有血管异常增生和微血管密集基因特征的患者疗效更加；而拥有细胞增殖和MYC通路基因高表达的患者，其舒尼替尼疗效较差。进一步的森林图分析结果显示，在各个基因特征谱中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗均可显著改善患者的PFS获益。在本研究分析的VHL、PBRM1、SETD2、BAP1和KDM5C这5个基因的突变情况下，无论野生型还是突变型，仑伐替尼+帕博利珠单抗的客观缓解率ORR均显著高于舒尼替尼。在将患者基因标签谱分为血管增生/基质型、血管增生型、免疫增殖型、增生型、基质增生型后，不论在何种基因标签谱中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗均可显著改善患者ORR和生存预后。
来自国际 mRCC 数据库联盟 (IMDC) 的真实世界证据
免疫联合治疗在IMDC低危的mRCC中的作用存在争议。由于在这一人群中开展的所有关键试验均无生存率提高，因此，研究探究了低危患者接受不同疗法的疗效。该研究从IMDC中筛选了2016-2023年期间开始接受全身治疗的低危mRCC患者，并对低危组和极低危亚组进行了研究。研究共筛选出611例符合条件的IMDC评分为低危mRCC患者，其中165例(26.9%)为极低危患者。
结果显示，在低危患者中，靶免、双免相比TKI在2年OS率方面没有显著差异；极低危患者中，双免联合治疗的2年OS率显著低于TKI，靶免联合与TKI无显著差异。低危患者中，靶免联合治疗患者的ORR显著更高；极低危患者中，靶免联合治疗与TKI单药治疗的ORR显著高于双免联合。低危患者中，在下一线治疗时间（TTNT）方面，靶免＞双免＞TKI，且具有统计学显著性；极低危患者中，在TTNT方面，靶免联合治疗显著更长。低危患者中，在治疗时长方面，靶免联合显著更长；极低危患者中，在治疗时长方面，靶免联合显著更长。预计进行中位时间为33个月持续更新的随访进一步评估这些治疗结果的长期持久性，进一步的前瞻性试验对于确认这些初步发现和指导治疗策略至关重要。
专家点评
温州医科大学附属第一医院全科医学科主任
中国教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
浙江省抗癌协会安宁疗护和人文医学专委会常委
浙江省医学会全科医学分会常委
浙江省数理医学会MUD专委会委员
浙江省医师协会全科分会委员
温州医学会全科医学专委会副主委
温州抗癌协会肿瘤姑息与康复专业委员会委员
温州医学会内科分会委员
温州医学会放化疗专业委员会委员
陈素秀强调在aRCC一线治疗中，靶免联合治疗的卓越数据在多项研究中均保持高度一致性。目前，探索 RCC 疗效预测和预后相关生物标志物的研究正如火如荼地开展并取得初步进展，为优化治疗策略和精准治疗带来新启示。多种生物标志物可用于选择优势人群，例如 TcellinfGEP的表达与靶免疗效成正相关。CLEAR研究显示无论基因突变如何，靶免联合治疗均获益更大。另外，尽管晚期肾癌根据不同的危险分层，治疗的方式与疗效可能有所不同，但低危人群中，不同治疗方案的2年OS无显著差异，但靶免疗法在ORR、TD和TTNT方面表现出更好的结果，未来期待有更多临床数据佐证。
近年来，晚期转移性肾癌治疗取得进展，主要体现在抗VEGF/VEGFR途径、mTOR抑制剂和免疫治疗方面。靶免联合治疗已进入CSCO指南推荐，并在ASCO数据中证实其临床指导意义。尽管低危人群指南倾向于单药治疗，靶免联合治疗在其潜在临床获益需更多数据支持，但目前的新数据显示低危人群中ORR和疗效持续时间有优势，期待更多数据指导临床实践。
“遗传”遇见“罕见”，靶免联合拓宽肾癌患者生存获益
病例分享专家
泌尿外科二、肾脏外科亚专科
副主任医师、诊疗组长
擅长：肾癌、尿路上皮癌的微创手术治疗及晚期肿瘤患者的精准治疗及全程管理。发表SCI及国内核心期刊论文10余篇。省级课题1项。
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患者男性，22岁，2018年9月第一次入院。主诉突发腰痛3天。既往乙型病毒性肝炎史。外婆因胃癌去世，奶奶罹患乳腺癌，母亲子宫肌瘤、肺癌病史。
2018年9月4日腹部血管CTA显示（如下图），右肾多发占位伴右肾包膜下血肿；左肾小囊肿考虑。腹部CTA未见明显异常。
2018年9月4日腹部血管CTA
2018年9月7日双肾MRI增强显示（如下图），右肾多发占位，乏脂肪错构瘤出血？肾癌出血？左肾小囊肿。2018.9.10行右肾动脉栓塞术。
2018年9月7日双肾MRI增强
2018年9月28日泌尿系CT平扫显示（如下图），结合病史，右肾多发错构瘤介入术后改变，对比前片（2018年8月17日）实质内见多发致密影，（行右肾动脉栓塞术后复查）。
2018年9月28日泌尿系CT
2018年11月2日泌尿系CT平扫显示（如下图），结合病史，右肾多发错构瘤介入术后改变，对比前片（2018年9月28日）大致相仿，患者定期随访。
2018年11月2日泌尿系CT
2019年2月12日双肾CT增强显示（如下图），结合病史，右肾占位破裂出血栓塞术后，对照以前相关检查，病灶持续增大，考虑恶性可能大，请结合临床； 腹膜后淋巴结肿大； 左肾小囊肿可能，随访。
2019年2月12日双肾CT增强
患者术前行肝胆胰脾彩超、胸部CT平扫等未见异常。于2019年2月18日在全麻下行右肾根治性切除术+下腔静脉旁淋巴结切除术。术中见右肾多发肿瘤，质地硬，与周围组织粘连明显。其中，右肾中下极巨大肿瘤直径约10cm。下腔静脉旁多发肿大淋巴结，予清扫。术中冰冻提示（右肾肿瘤）肾细胞癌；淋巴结（2/2）枚见癌转移。
右肾癌根治标本提示嗜酸性乳头状肾细胞癌 2型（肿瘤呈现大小不等的多个病灶，部分区呈囊性变），Fuhrman核级 3级，结合免疫组化和HE形态，考虑遗传相关性乳头状肾细胞癌，肿块13*10*8.5cm，侵犯肾窦脂肪组织，未见明确神经及脉管侵犯，未侵犯肾周脂肪组织；输尿管切缘（-）；肾上腺未见癌累及。 （下腔静脉旁淋巴结）淋巴结4枚呈反应性增生。术后进一步完善检查，盆腔磁共振提示右侧髂骨异常信号灶，转移？其它？请结合临床其它检查。 腹盆腔积液。PET-CT提示右侧髂骨局部放射浓聚，转移？
免疫相关信息中，PD-L1：阳性表达(50%）；TMB：1.61Muts/Mb ，在数据库中排名：较低，低于95%的肾细胞癌患者；MSS微卫星稳定；无免疫负向基因。遗传性肿瘤基因胚系突变检测结果显示，延胡索酸水合酶（FH） p.L60* 杂合型。FH基因是遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）的致病基因，FH的遗传性有害突变会提高子宫肌瘤、皮肤平滑肌瘤、乳头状肾细胞癌的患病风险。
临床诊断：FH缺失性肾细胞癌（2022年WHO病理组织学分类，原HLRCC）；肾肿瘤分期pT3aN1M0。
术后治疗方案，第一阶段采用阿昔替尼+纳武利尤单抗注射液（共维持10月后进展） ，2020年1月15日PET-CT显示右肾癌术后复发，伴全身骨骼、双肺广泛转移，腹腔多发转移，肝包膜转移。甲状腺良性结节。第二阶段单用舒尼替尼（维持4月，不能耐受且进展）。第三阶段采用厄罗替尼联合贝伐单抗（维持9月，可耐受，但进展）。第四阶段采用卡博替尼联合特瑞普利单抗至今(术后4年)，目前评估疗效为疾病稳定（SD）。
讲者解析
HLRCC综合征也称为Reed综合征，是一种罕见疾病，由FH基因致病性改变引起，在家族中以常染色体显性遗传的方式遗传。该综合征患者的临床症状主要表现为皮肤平滑肌瘤、女性早发子宫平滑肌瘤，且患肾细胞癌的危险显著增加，较为典型的是II型乳头状肾细胞癌。目前，世界上仅有数百个家庭被报道患有此综合征。HLRCC相关肾细胞癌的原发性肿瘤可以迅速在淋巴结和全身转移，肺是肾细胞癌最常见的远处转移部位。通常患者预后不良。
2022年CSCO肾癌指南指出，遗传性肾癌少见，占全部肾癌的2-4%。对于年轻、肿瘤表现为多灶性、双侧发病的患者，应警惕其可能性，进一步诊断及治疗需要包含遗传学专业的多学科（MDT）讨论。在此病例中，对患者母亲进行基因检测，发现其母亲亦为FH基因缺陷。患者母亲曾于40岁时因子宫肌瘤切除子宫，并曾患肺癌。此案例表明，遗传性肾癌具有家系相关性。因此，根据肾癌NCCN指南，针对特定患者建议进行遗传性基因筛查，其一，家族史中存在明确致病性肿瘤基因携带者；符合以下临床特征之一者，包括诊断年龄≤46岁、双侧或多发病灶、至少一个一级或二级亲属患有肾癌；其三，为多病灶乳头状肾细胞癌等特殊病理亚型者。
此外，不同类型的遗传性肾癌综合征手术方式各异；不同综合征类型的遗传性肾癌在系统性治疗策略上也存在差异，对于HLRCC，有研究表明厄洛替尼联合贝伐单抗对这一特殊类型的肾癌具有较好疗效。此外，NCCN指南对于不同基因对应的主动监测建议存在一定差别，携带HLRCC，建议从 8–10 岁开始，每1年进行一次筛查；携带VHL，建议15 岁开始，每 2 年（肾脏、胰腺和肾上腺）进行一次筛查等等。
HLRCC相关性肾细胞癌/FH缺陷型肾细胞癌恶性程度高、侵袭性强，预后差。此类少见类型肾癌（包括部分遗传性肾癌）缺乏特异性临床表现。治疗前的基因检测对于遗传性肾癌的确诊、风险评估以及治疗有十分重要的意义。HLRCC相关性肾癌的治疗仍然存在较多问题，贝伐单抗联合厄洛替尼组合目前是优选。特瑞普利单抗联合卡博替尼对于HLRCC相关性肾癌安全有效，作用持久，可作为二线治疗尝试。
专家点评
浙江省人民医院肿瘤中心副主任
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会MDT学组委员
浙江省康复医学会理事
浙江省抗癌协会肿瘤康复与姑息治疗专业副主任委员
浙江省康复医学会肿瘤康复专业委员会委员
浙江省抗癌协会癌痛专业委员会委员
浙江省医师协会肿瘤医师分会委员
浙江省抗癌协会肿瘤靶向及生物治疗专业委员会委员
从事肿瘤临床、教学、科研工作30余年，诊治病人超2万例；擅长肺癌、肝癌、胃癌等晚期肿瘤的化疗、靶向及免疫治疗，对晚期肿瘤的综合诊治以及副反应的处理有丰富的经验，承接多项I至III期临床试验；以第一作者或通讯作者发表学术论文20余篇
钦志泉指出，此病例特点在于其罕见性，及在术前难以通过穿刺等手段评估肿瘤性质。通过基因检测发现FH基因突变，明确为遗传性肾细胞癌。针对此类临床较为罕见的病例，我们应就治疗方案进行MDT讨论，探讨是否采用一线靶向治疗、靶免联合治疗，还是优先进行手术治疗后再进行靶免治疗等。
此病例突出了分子检测在遗传性肾癌诊断中的重要性，并提示对于多发占位性病变，应考虑进行DNA检查以排除遗传性肾细胞癌。此外，多线治疗包括靶免联合及单药治疗在遗传性肾癌中展现出潜在疗效，但具体药物组合和机制仍需进一步研究。
排版编辑：TanRongbing
苏公网安备 32059002004080号
